缝隙连接细胞间通讯与肿瘤相关研究

【摘要】近年来，缝隙连接细胞间通讯与连接蛋白对肿瘤发生发展的影响越来越受到关注，并成为当今研究热点之一。本文就缝隙连接细胞间通讯与肿瘤的发生发展机制、抗肿瘤药物及肿瘤治疗等方面作一简要讨论。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.16.143

作者单位：071000保定，河北大学临床医学院

A Research of Gap Junctional Intercellular Communication and Tumor

LIU Wensu HAN Huan　Clinical Medical College of Hebei University，Baoding 071000，China

【Abstract】

In recent years，the effect of gap junctional intercellular communication and connexin on tumor occurrence and development has been more and more concerned and become one hot topic. This article makes a brief discussion between the mechanisms of tumor development，drug and treatment.

【Key words】Gap junctional intercellular communication，Connexin，Tumor

关于肿瘤发生发展机制的探索很多学者付出了巨大的努力，随着研究的不断深入，体细胞突变理论的真实性越来越受到质疑，一些新的肿瘤相关学说如缝隙连接细胞间通讯（gap junctional intercellular communication，GJIC）应运而生。缝隙连接（gap junction，GJ）是位于两个相邻细胞间，由连接蛋白（connexin，Cx）组成的连接通道。其具有介导相邻细胞信号传导的功能，从而调控细胞的新陈代谢、增殖及分化等生理过程，该过程即为缝隙连接细胞间通讯。下面对缝隙连接细胞间通讯与肿瘤主要相关的几个方面进行简要讨论。

1　缝隙连接细胞间通讯与肿瘤发生发展

目前研究显示，肿瘤的发生可能与连接蛋白表达的减少有关。有国内学者通过实验发现Cx43的表达对肺癌有抑制作用 ［1］；研究表明乳腺癌、前列腺癌等肿瘤相对于周围的正常组织Cx43的表达明显减少 ［2］；Moennikea ［3］建立了Cx32基因缺陷小鼠的模型，通过实验发现其肝脏再生能力降低，应用化学诱变剂则发生肝癌的几率增加；一些目前已知的致癌物例如香烟等能够影响相关基因抑制连接蛋白的表达 ［4］，可能是造成相关肿瘤发生的原因之一。GJIC与连接蛋白同样参与肿瘤的转移，有研究表明缝隙连接细胞间通讯与连接蛋白可能影响乳腺癌的转移 ［5］，但其机制尚不明确。目前公认肿瘤发生理论的体细胞突变理论研究的个体单位为单个细胞，即单个细胞发生突变转化为癌细胞，引起肿瘤；但其并没有表述引起其突变的原因是什么而只是概括为致癌因素；缝隙连接细胞间通讯学说为这一点做出了进一步的解释，即由于细胞间通讯的降低导致单个细胞失去整体对其的控制，引起其增殖失控。虽然目前并没有充分证明这一点，但相信随着越来越多实验的进行，缝隙连接细胞间通信对于肿瘤发生发展的影响将会进一步阐明。

2　缝隙连接细胞间通讯对抗肿瘤药物的影响

通过调控缝隙连接细胞间通讯的功能，能够改变某些抗肿瘤药物的作用。国内学者童旭辉 ［6］等进行试验发现由Cx26/Cx32形成的缝隙连接功能降低，依托泊苷的抗肿瘤效果下降，反之则其效果上升；汪灵芝 ［7］等进行了由Cx43组成的缝隙连接对依托泊苷抗肿瘤作用影响的实验，发现由18-α-甘草次酸处理组抑制了缝隙连接通讯功能，并降低了依托泊苷的抗肿瘤作用，由维甲酸处理组增强了缝隙连接通讯功能，并增强了其抗肿瘤作用。目前认为缝隙连接能够增强抗肿瘤药物药效的机制可能与“旁观者效应”有关，即有部分肿瘤细胞转染某种特定的基因后，能够杀灭转染细胞以及周围未经转染的细胞，但其确切机制有待进一步查明。

3　缝隙连接细胞间通讯与肿瘤治疗

既然缝隙连接细胞间通讯对于肿瘤发生发展及抗肿瘤药物均有一定的影响，我们不难想到将其应用在肿瘤防治中去。比如通过某些药物提高缝隙连接细胞间通讯的水平以达到防治肿瘤的目的，避免香烟等抑制缝隙连接细胞间通讯的物质的摄入，调控缝隙连接细胞间通讯来提高抗肿瘤药物的药效等。有实验证明，Cx43和Cx26形成的缝隙连接细胞间通讯介导作用能够起到抑制肿瘤细胞的作用 ［8］；研究发现，三七皂苷R1具有增强Hela细胞间缝隙连接细胞间通讯，并加强了顺铂的抗肿瘤作用 ［9］；一些化学药物比如ATRA能够增强缝隙连接细胞间通讯的功能并且使Cx43表达增多，其同样可以增强旁观者效应并增加肿瘤细胞的死亡率 ［10-11］。值得注意的是，缝隙连接细胞间通讯的相关治疗目前并没有大量应用，因为还有很多问题没有得到确凿的解释。例如Dbouk ［12］研究得到了与通常认识不同的实验结果，并发现Cxs对肿瘤抑制的作用与缝隙连接细胞间通讯的相关功能是相互分开的，目前并未得到有力解释，有待实验进一步的确认。

4　结语

肿瘤发生机制的体细胞突变理论目前已经有近半个世纪的历史，虽然随着研究的深入人们对于其正确性与真实性逐渐产生了较大的怀疑并进行了较多的补充及修改，但目前尚没有一个新的理论能够完全将其推倒。缝隙连接细胞间通讯相关理论为肿瘤发生机制开启了新的思路，以前人们认为致癌物能够导致体细胞突变，但其中机制并没有真正解释；而很可能是由于致癌物作用于缝隙连接细胞间通讯相关蛋白导致缝隙连接细胞间通讯功能降低，细胞失去联系所致。