米库氯铵与顺苯磺酸阿曲库铵在耳鼻喉科短时手术麻醉中对组胺释放的影响

张晓东 王惠铭 齐姣

[摘要] 目的 定量观察和对比米库氯铵和顺苯磺酸阿曲库铵用于耳鼻喉科的短时手术中时组胺释放水平、对循环系统的影响以及相关的不良反应。 方法 选取2016年1月～2017年1月于河北省保定市第二医院行耳鼻喉短时手术治疗的患者120例，采用随机数字表法将其分为A、B两组，每组60例。分别给予米库氯铵0.2 mg/kg（A组），顺苯磺酸阿曲库铵0.15 mg/kg（B组）后插管；然后分别在静脉全身麻醉后，注射肌松药之前（T1），给予肌松药之后4 min（T2），7 min（T3）3个时间点，采集研究對象的静脉血样，使用酶联免疫吸附法测定血浆中组胺的浓度，并记录3个时间点患者的心率（HR），平均动脉压（MAP），血氧饱和度（SpO2）。观察记录两组麻醉过程中各种相关不良反应。 结果 与B组比较，A组组胺浓度明显增高（P < 0.05）。两组HR、MAP和SpO2差异无统计学意义（P > 0.05）。两组均未见组胺释放导致的严重不良反应发生。 结论 在耳鼻喉科短时手术麻醉过程中，与顺苯磺酸阿曲库铵比较，米库氯铵可导致更高水平的组胺释放，但两者严重不良反应发生情况无明显差异。

[关键词] 麻醉；米库氯铵；顺苯磺酸阿曲库铵；组胺；耳鼻喉短时手术

[中图分类号] R971.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（a）-0100-04

[Abstract] Objective To quantitatively compare the effects between Mivacurium and Cisatracurium on histamine release in otorhinolaryngologic short-term operation. Methods A total of 120 short-term operation patients from January 2016 to January 2017 in the Second Hospital of Baoding were selected， and they were divided into group A and B according to the random number table method， with 60 cases in each group. The patients received Mivacurium 0.2 mg/kg （group A） and Cisatracurium 0.15 mg/kg （group B） respectively. After intravenous anesthesia， before injecting the muscle relaxant （T1） and 4 min （T2）， 7 min （T3） after injecting， blood samples were collected to test plasma histamine by Elias method. Mean arterial pressure （MAP）， heart rate （HR）， SpO2（%） and related side-effects were recorded. Results The patients in group A had significantly increased plasma histamine compared with those in group B （P < 0.05）. No statistically significant differences in HR， MAP， SpO2 and side-effects were found between the two groups （P > 0.05）. Conclusion For otorhinolaryngologic short-term operations， Mivacurium caused higher plasma histamine compared with Cisatracurium， while there is no significant difference in side-effects between them.

[Key words] Anesthesia； Mivacurium； Cisatracurium； Histamine； Otorhinolaryngologic short-term operation

米库氯铵与顺苯磺酸阿曲库铵是两种临床上常用的苄异喹啉类非去极化短效肌松药物。与顺苯磺酸阿曲库铵比较，米库氯铵具有安全、起效快、作用时间短、恢复迅速、无蓄积作用并且副作用相对较小等优点，更加适合于各类短时手术的全身麻醉[1]。例如，在耳鼻喉科短时手术中应用米库氯铵，可以在手术结束时，使肌张力迅速恢复到正常，麻醉恢复效果好[2]。但是，米库氯铵的代谢主要在血浆中，受到血浆胆碱酯酶的影响。因此，这也可能引起血液中组胺水平增高，产生相关不良反应[3]。本研究定量比较米库氯铵与顺苯磺酸阿曲库铵两种肌松药物在耳鼻喉科短时手术麻醉中的组胺释放，为术中麻醉肌松药物的合理、安全使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2017年1月于河北省保定市第二医院择期行耳鼻喉科短时手术的120例患者，纳入标准：①美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级；②年龄19～65岁；③体重52～96 kg；④体重指数（BMI）19.5～32 kg/m2。排除标准：①术前心、肺、肝、肾功能检查异常；②酸碱平衡失调及水电解质代谢紊乱；③神经肌肉传导功能疾患，术前使用影响神经肌肉传导功能的药物；④女性妊娠期或哺乳期。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

将120例患者以随机数字表法分为米库氯铵组（A组）与顺苯磺酸阿曲库铵组（B组），每组60例。两组患者的性别、年龄、体重及入院时的血流动力学指标和手术时间，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

所有患者在手术前均禁食水8 h，麻醉前30 min肌肉注射阿托品0.01 mg/kg。进入手术室后，开放静脉通路，在前30 min以10 mL/（kg·h）速度输注复方氯化钠，随后以5～7 mL/（kg·h）输注。麻醉过程中监测血壓、心率、脉搏血氧饱和度和心电图等各项生命体征，使用TOFGuard监测患者肌松情况。以患者静卧10 min后的数值作为麻醉诱导前的基础值。术前，静脉给予阿托品0.5 mg、咪达唑仑0.03 mg/kg、芬太尼3 μg/kg行麻醉诱导，静脉推注依托醚酯0.15 mg/kg。随后，A组给予米库氯铵0.2 mg/kg，B组给予顺苯磺酸阿曲库铵0.15 mg/kg，均在30 s内注射完毕。当4个成串刺激反应数为2时，气管插管，插管后，输注丙泊酚3.0～3.5 μg/mL维持麻醉。术中维持室温25℃左右。

1.3 观察指标

分别于注射肌松药前（T1）、给予肌松药后4 min（T2）、7 min（T3）3个时间点，经股静脉采血3 mL，采血者为对研究分组不知情的麻醉医师。随后将肝素抗凝血3000 r/min离心10 min，即刻分离出血浆，采用酶联免疫吸附试验测定各时间点血浆组胺的浓度。同时，记录以上3个时刻的患者的心率（HR）、平均动脉压（MAP）以及血氧饱和度（SpO2）。

与此同时，观察并记录两组注射肌松药前后是否有恶心呕吐、支气管痉挛、皮肤潮红及心血管系统异常等不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时间点血液组胺浓度

将两组患者不同时间点血液组胺浓度进行对比，两组T1时间点组胺浓度差异无统计学意义（P > 0.05），两组患者在T2、T3两个时间点组胺浓度均较T1有所升高，但是A组组胺浓度升高更为明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者不同时间点血流动力学指标变化

两组患者不同时间点HR、MAP及SpO2值差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.3 两组患者中不良反应发生情况

从手术麻醉开始至拔管后1 h，A组5例发生胸前皮肤潮红，B组未发现皮肤潮红。两组均没有出现恶心呕吐、支气管痉挛及心血管系统异常等严重不良反应。

3 讨论

耳鼻喉科的短时手术，因其手术时间短、刺激强度大、术中要求良好的肌松和镇痛，同时要求麻醉苏醒快而且完全，故麻醉难度较高，肌松药物的选择也尤为重要[4，6]。

理想的肌松药要求作用机制为非去极化阻滞，具有作用快、时效短、恢复快、无蓄积效应、无心血管等严重不良反应的优点。去极化肌松药的代表药是氯化琥珀胆碱，其作用时效短，恢复快，曾经是临床应用最广泛的肌松药物[5]。由于氯化琥珀胆碱可兴奋自主神经，使用后出现心律紊乱，例如窦性心动过速或室性逸搏心律等，以及肌束震颤、血钾升高、高血压、眼内压及颅内压升高、术后肌痛、恶性高热等多种不良反应，目前在临床手术麻醉中应用越来越少[7]。传统的肌肉松弛药顺苯磺酸阿曲库铵是一种性能较强的中时效非去极化肌松药。顺苯磺酸阿曲库铵经过Hofmann降解，无组胺释放，其恢复特性不受单次剂量和输注时长的影响[8-9]，已成为目前临床使用最为广泛的肌松药之一，但起效及恢复时间较长，并且有使用后发生严重过敏反应的报道[10-13]。

米库氯铵属苄异喹啉类肌松药，是目前临床唯一的短效非去极化肌松药。米库氯铵静脉注射后起效时间快、作用时间短、恢复迅速，无蓄积作用、不需拮抗等特点，避免使用新斯的明，可降低术后恶心、呕吐的发生率，能快速提供良好的肌松条件[14]。同时，研究发现，米库氯铵ED95约为0.07 mg/kg，3倍ED95 0.2 mg/kg剂量下2～3 min内能获得100%的肌松效应，进而可以产生更为有利的气管插管条件[15]。与琥珀胆碱一样，米库氯铵可以被血浆中的胆碱酯酶快速降解，而且不经过肝肾的代谢。因此其作用时间较短；同时，患者的肌肉阻滞大约只需要15 min即可完全得到恢复，且代谢产物无肌肉松弛作用，有助于患者的术后恢复[16]。因此，在日间短时手术麻醉中，短效的米库氯铵（0.15～0.2 mg/kg）被迅速应用，并认为是目前较理想的短效非去极化肌松药[17-18]。

目前的研究已证实，米库氯铵可以安全地应用于儿童手术过程的肌松，而且儿童的恢复时间要比成人快30%。米库氯胺蓄积作用不明显，可以在神经肌肉阻滞后快速平稳地恢复，并且对心血管循环的影响较小。在德国，米库氯铵已经主要应用于儿童手术过程中的肌松。其次，由于其降解快，在成人手术过程中，也不需要使用特殊的拮抗剂来促进肌松的恢复[6-7]。

由于其构效关系的特殊性，以及剂量依赖性组胺释放效应，组胺释放仍较其他非去极化肌松药更为明显。而与儿童比较，成人在使用米库氯铵后，组胺释放效应更为明显。有报道发现，成人使用米库氯铵与高水平的组胺释放有关，可能会继发心血管不良反应[12，19-20]。米库氯铵的作用机制为：米库氯铵与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合，致使其脱颗粒，从而释放组胺；在这一过程中，释放的组胺水平与药物的浓度、给药的速度、患者的身体情况以及靶器官的敏感性等多种因素相关[21]。30～60 s内缓慢静脉注射米库氯铵，可抑制血液中组胺升高和减少皮肤潮红现象[22]。

国内一项关于米库氯铵临床安全性的研究发现，1/10的患者在静脉肌松药后出现颈前皮肤潮红，数分钟后自行消退。米库氯铵的组胺释放与给药剂量和注药速度相关，主要表现在颜面和躯干皮肤潮红。当米库氯铵的剂量为0.2 mg/kg时，促组胺释放作用较小，对循环系统基本无影响；而当米库氯铵的剂量超过0.2 mg/kg时，促组胺释放作用增强，患者术中出现皮肤潮红的概率会相应增高，例如皮肤潮红、皮肤红斑及荨麻疹等；上述症状大多会在注射后约5 min消退。在各类报道中，均未发现米库氯铵有支气管痉挛、免疫系统异常以及心血管意外等严重不良反应发生[17]。

在另一项研究中发现，患者如果存在支气管哮喘、严重冠心病、心肌缺血或严重低血容量，或长期使用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂，以及妊高症并用硫酸镁治疗后，在手术过程中高剂量、快速静注米库氯铵，组胺释放将会导致严重的低血压，影响手术的进行和术后的恢复[14]。组胺释放具有一定的自限性。有研究者认为，在实际临床应用中，如果患者合并上述疾患，术中可通过小剂量预注药物，减慢静注的速度，或预先使用抗组胺药物等措施，削弱或避免心血管副作用[11-12]。

本研究通过定量对比，进一步验证了这一观点。研究中米库氯铵剂量选定为0.2 mg/kg，是文献中推荐剂量，也是临床使用中的常用剂量。正常人血清组胺浓度为0.3～1.0 ng/mL。本研究发现，在给予肌松药物前，两组组胺的水平均在正常范围内；在给药后，血液组胺的水平均有所升高。但是，与B组对比，A组在T2及T3的組胺水平较T1时升高更为明显（P < 0.05）。同时，研究发现，A组60例患者中有5例出现胸前皮肤的潮红，比例为8.3%，但均在注射后5 min内消退，并未见与之相关的支气管痉挛、心血管系统异常等严重的不良反应。本研究发现，两组在MAP、HR及SpO2变化三方面差异无统计学意义（P > 0.05），两组均未发现严重的不良反应。

同时，本研究仍存在一些不足之处。首先，本研究在注射肌松药物后的3个时间点测量组胺的浓度并不是连续测量，存在一定偏差；其次，研究样本较少，仍需要大样本的研究来进一步验证；第三，患者的基础情况，包括年龄、基础疾病（如糖尿病）对顺苯磺酸阿曲库铵和米库氯铵的肌松作用是否有影响，还需要进一步研究。

综上所述，在耳鼻喉科短时手术麻醉中，与顺苯磺酸阿曲库铵比较，常规剂量的米库氯铵（0.2 mg/kg）可以引起血液中组胺浓度升高，但多为局部皮肤反应，对循环系统无影响，两者在严重不良反应方面的差异也无统计学意义。因此，米库氯铵可以广泛应用于耳鼻喉科短时手术中。在实际应用中，应避免过快注射米库氯铵，防止组胺大量释放，引发相关不良反应。

[参考文献]

[1] Mirakhur RK. New developments in nondepolarizing muscle relaxants [J]. Yale J Biol Med，1993，66（5）：463-471.

[2] 刘洋，王守田.不同剂量米库氯铵对老年短小手术病人的肌松效果[J].中国实用乡村医生杂志，2016，23（2）：54-56.

[3] 徐迎阳，高光洁，龙晓宏，等.不同效应室靶浓度异丙酚对喉显微手术患者围麻醉期米库氯铵药效学及药动学的影响[J].中国医药导报，2017，14（19）：65-68.

[4] Guo JR，Zhou XF，Yuan XH，et al. Age and the neuromuscular blockading effects of Cisatracurium [J]. Int J Clin Exp Med，2015，8（9）：16664-16669.

[5] Calzetta L，Soggiu A，Roncada P，et al. Propofol protects against opioid-induced hyper-responsiveness of airway smooth muscle in a horse model of target-controlled infusion anaesthesia [J]. Eur J Pharmacol，2015，76（10）：546-549.

[6] Schmidt J，Irouschek A，Muenster T，et al. A priming technique accelerates onset of neuromuscular blockade at the laryngeal adductor muscles [J]. Can J Anesth，2015，52（1）：50-54.

[7] 宏雨，孙前闯，董珊珊，等.米库氯铵在膀胱镜电气切术中的应用[J].中国实验诊断学，2015，19（2）：304-305.

[8] 王敏，刘毅，米卫东.米库氯铵与罗库溴铵用于麻醉诱导时插管条件及安全性比较[J].重庆医学，2014，43（6）：703-705.

[9] 郑方坤，程智刚.米库氯铵、顺苯磺酸阿曲库铵在腹腔镜胆囊手术中维持肌肉松弛作用的对比[J].医学综述，2015，21（22）：4171-4172.

[10] 马亚利，郭庆夺，李睿，等.静脉注射顺式阿曲库铵对全麻患者的组胺释放作用[J].中华麻醉学杂志，2009，29（1）：89-90.

[11] 周翔，曲彦亮，吴明春，等.异丙嗪和地塞米松预处理对全麻手术患儿米库氯铵组胺释放的影响[J].中华麻醉学杂志，2014，34（4）：389-391.

[12] 杨永慧，肖海峰，孙绪德.米库氯铵在日间手术中的应用前景[J].转化医学电子杂志，2015， 2（9）：139-140.

[13] 范玮璇，朱卓，潘晨宇，等.预注地塞米松预防快速推注米库氯铵引起的血流动力学波动[J].中国老年学杂志，2013，33（16）：4014-4015.

[14] 钟治球，仲山，刘璐，等.米库氯铵和顺苯磺酸阿曲库铵在婴幼儿手术麻醉中对组胺释放的影响[J].安徽医药，2016，20（9）：1773-1775.

[15] Shah VR，Bhosale GP，Mehta T，et al. A comparison of conventional endotracheal tube with silicone wire-reinforced tracheal tube for intubation through intubating laryngeal mask airway [J]. Saudi J Anaesth，2014，8（2）：183-184.

[16] 原卓敏，賈心连，赵昌敏，等.米库氯铵用于短小手术的临床观察[J].广东医学，2016，37（s2）：220-221.

[17] 鲁显福，曾因明.米库氯胺的过去、现在与未来[J].国际麻醉学与复苏杂志，2010，31（5）：423-426.

[18] 杨大威，陶海勇，王欢，等.预注不同剂量米库氯铵对肌松效应的影响[J].国际麻醉学与复苏杂志，2017，38（1）：22-25.

[19] 许明星，闵鑫，方立群，等.米库氯铵静脉注射与闭环靶控输注的药效学比较[J].临床麻醉学杂志，2013，29（6）：529-531.

[20] Fan HX，Wang S，Zhao H，et al. Sonic hedgehog signaling may promote invasion and metastasis of oral squamous cell carcinoma by activating MMP-9 and E-cadherin expression [J]. Med Oncol，2014，31（7）：41.

[21] Kammerer PW，Al-Nawas B，Kalkan S，et al. Angiogensis-related prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma-role of the VEGF+936 C/T polymorphism [J]. J Oral Pathol Med，2015，44（6）：429-436.

[22] 蓝英平，梁天北，王毅伟.米库氯铵在无抽搐电休克治疗中的应用[J].临床麻醉学杂志，2014，30（6）：584-585.

（收稿日期：2018-03-01 本文编辑：任 念）