黄芩中黄酮类化合物药理学作用研究进展

2020-11-09 03:00李翩翩张姝雅
健康大视野 2020年20期
关键词:作用机制黄酮类药理学

李翩翩 张姝雅

【摘 要】黄芩是一种草本植物,世界上约有360种。迄今为止,从黄芩中分离出共126种小分子化合物(1-126)和6种多糖。这些化合物大部分是从根部中获得的。小分子可分为游离类黄酮、黄酮苷、苯乙醇苷等四種结构类型,其中黄酮类化合物及其苷类化合物是主要的化合物。本文综述了黄芩的植物化学、药理学等方面的研究文献,望能为临床提供的药理学依据。

【关键词】黄芪;化合物;作用机制;黄酮类;药理学

【中图分类号】R259 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019(2020)20--01

1 前言

黄芩最早记载于公元200年的《神农本草经》,古汉语中“芪”字为“止血草”,“黄”字为黄色。中医理论认为,黄芪具有清热祛湿、泻火解毒止血的作用。目前,黄芩已在《中国药典》(2015)、《欧洲药典》(EP 9.0)和《英国药典》(BP 2018)中正式上市。黄酮类化合物是黄芩的主要生物活性化学成分[1]。本文对黄芪的化学成分、生物活性、生物合成和临床应用进行综合概述。

2 黄芪植物化学

2.1 游离黄酮(1-56)

从黄芩中分离得到56种游离黄酮,包括42种黄酮(1-42)、2种黄酮醇(43-44)、9种黄酮(45-53)、1种黄酮醇(54)、1种查尔酮(55)和1种双黄酮(56),其中黄芩苷(1)、汉黄芩苷(27)和欧萝素A(5)。汉黄芩素是从白蜡树中分离得到的第一个游离黄酮类化合物,其结构建立于1930年(Hattori 1930),除常见的C-5和C-7取代基外,还有许多黄芩黄酮类化合物在C-6和C-8处含有羟基或甲氧基在植物中很少见,两种CYP450酶催化黄酮类化合物在C-6和C-8上的区域特异性羟基化。

2.2 黄酮苷类(57-100)

黄芩苷(74)是黄芩中含量最丰富的化合物,1919年(Azimova and Vinogradova 2013)G.Bargellini首次报道黄芩苷。目前黄芩中已报道了44种黄酮苷类化合物,可分为O-葡萄糖侧基(57-72)、O-葡萄糖醛酸苷(73-89)和C-糖苷(90-100)。对于大多数O-糖苷,葡萄糖基残基在7-OH或20-OH处被取代,而5-O-b-D-葡萄糖苷(65)、山奈酚3-O-b-D-葡萄糖苷(67)是例外情况。化合物72是一种酰化花青素,在C-3和C-5处含有两个葡萄糖基残基,虽然葡萄糖醛酸苷在植物次生代谢产物中不如葡萄糖苷普遍,但黄芩中至少含有17个O-葡萄糖醛酸苷。黄芩苷(74)和汉黄芩苷(76)最为接近,这些化合物中葡萄糖醛酸基与7-OH相连。迄今为止,已从该植物中分离到11个C-糖苷类化合物。

2.3 苯乙醇苷(101-108)

黄芩中含有9种苯乙醇苷,苷元通常与苷基结合,后者被鼠李糖基残基(Rha)进一步取代,或与咖啡酰(Caf)或阿魏酰基(Fer)酰化。

2.4 其他小分子(109–126)

从黄芩中分离出的其他类型的小分子包括三种类固醇(109-111)、一种二萜(112)、五胺(113-117)和九种酚类化合物(118-126)。酰胺是异丁胺和有机酸的结合物,由水提取物中分离得到。

3 提取物和主要化合物的药理活性

3.1 抗肿瘤活性

黄芩的抗癌活性与其抑制细胞膜COX-2的表达和花生四烯酸的释放而抑制PGE2的生成有关,总黄酮提取物可通过诱导S期生长停滞和抑制DNA合成,显著减少肿瘤体积。主要黄酮黄芩苷(74)、黄芩素(1)、汉黄芩素(27)和汉黄芩苷(76)是抗肿瘤的主要生物活性成分。这些黄酮能清除氧化自由基,减弱NF-JB(核因子JB)活性,抑制COX-2基因表达,调节细胞周期。汉黄芩素和ABT-263联合应用可显著促进人T细胞白血病异种移植瘤的消退。汉黄芩苷在U937白细胞增多异种移植小鼠模型中发挥抗增殖作用,抑制肿瘤生长41%,延长存活时间达2.3倍。

3.2 抗病毒活性

黄芩提取物及其化合物对HIV、流感病毒、DENV、HBV和HTLV-I具有广谱抗病毒活性,黄芩提取物对H9细胞和Vero细胞具有抑制HIV的作用,MDCK细胞上的H1N1和季节性流感病毒。黄芩素对A/FM1/1/47(H1N1)流感病毒感染BALB/c小鼠的死亡、延长存活时间、抑制肺泡粘连、降低肺内病毒滴度有显著作用,其作用与拉米夫定相当。其机制可能是抑制神经氨酸酶活性和调节免疫系统。在体内,汉黄芩素(静脉注射10d)可通过抑制DHBV DNA聚合酶,降低ed50为5mg/kg的DHBVDNA感染鸭肝脏中的血浆乙型肝炎病毒(DHBV)DNA水平,从而减少DHBVDNA的松弛环状和林耳形。5,7,40-三羟基-8-甲氧基黄酮(21,50lM)能显著抑制流感病毒A/PR/8/34(A PR 8),通过抑制APR8在MDCK细胞中的复制,抑制病毒与内切体/溶酶体膜的融合。

3.3 抗菌活性

黄芩及其主要成分具有显著的抗菌活性,黄芩水提物能抑制多种口腔细菌。黄芩苷能保护小鼠免受金黄色葡萄球菌引起的葡萄球菌肺炎,死亡率从80%降低到28%,保护肺免受细胞浸润的累积,这种活性与抑制A溶血素的细胞溶解活性有关,它是自组装和通道形成毒素分泌的BYS。黄芩素与青霉素G /阿莫西林对20株临床产青霉素酶菌株有较强的协同作用。黄芩苷浓度为32 Lg/ml时可增强青霉素和阿莫西林的抑菌效果,使其32~64~0.5~2Lg/ml的MIC50值降低。

3.4 抗炎活性

黄芩提取物通过抑制c-Raf-1/MEK1/2和MAPK磷酸化,下调IKKab(IjB激酶ab)和NF-jB的活性,在酵母多糖诱导的miceair囊中显示出有效的抗炎活性,将NO的产生从30 lM减少到5 lM。类黄酮提取物通过MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)信号途径抑制RAW264.7细胞的NF-jB信号通路,也显示出显著的抗炎活性。黄芩素(50–100 lM)通过内质网应激CHOP/STAT途径抑制NO、细胞因子、趋化因子和生长因子,显示了由吲哚基链RNA(dsRNA)诱导的巨噬细胞的抗炎作用。黄芩苷通过抑制脾脏Th17细胞膨胀和IL-17(白细胞介素17A)介导的炎性炎症,在小鼠佐剂诱导的关节炎模型中可以减轻踝关节肿胀,保护关节免受炎性破坏。

3.5 抗氧化活性

黄芩提取物可在体外缺氧、缺血/再灌注和抗霉素A暴露下保护心肌细胞,通过清除活性氧使细胞死亡从47~49%降低至23~26%。黄芩苷和汉黄芩素通过清除ONOO和抑制内皮细胞中ONOO-介导的硝基酪氨酸形成,具有良好的抗氧化活性,其IC50值为0.71- 6.70 LM,其活性与青霉素胺(3.75 LM)相当。黄芩素和黄芩苷对羟基自由基、DPPH(2,2-二苯基-1-吡啶酰肼)自由基和烷基自由基具有抗氧化活性,其IC50值为10~32 LM。

参考文献

庞溢媛,秦雪梅,杜冠华,周玉枝.基于衰老假说的黄芩黄酮药理作用及机制研究进展[J].中草药,2019,50(13):3207-3216.

岳喜典,韩庆通,杨金丽,向康林,肖凯,戴胜军.狭叶黄芩中黄酮苷及黄酮葡萄糖醛酸酯的分离与鉴定[J].中国药物化学杂志,2018,28(06):488-493.

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