多索茶碱对双腔气管插管单肺通气患者术中肺保护效应及其作用

彭 品 陆 俊 方 瑜 房明浩

双腔气管插管单肺通气是胸内手术患者的主要肺隔离技术，但其在操作期间通过机械性牵拉可能损伤肺毛细血管的内皮细胞，进而增加肺毛细血管通透性，最后导致肺损伤[1]。肺泡跨壁压力变化和炎症细胞渗透激活可明显增加急性肺损伤的发生风险，进而导致预后状况欠佳。经相关文献证实，气道压力是导致肺泡跨壁压力变化的重要原因[2]。因此，保持双腔气管插管单肺通气患者术中适宜的气道压力具有重要的肺保护效应。相关文献显示，抗胆碱能药物、呼气末正压通气(positive end-expiratory pressure ventilation, PEEP)和低潮气量通气(low tidal volume ventilation, LTVV)通过明显改善气道压力而发挥重要的术中肺保护效应，但经证实，上述措施由于疗效欠佳而局限其在临床中的应用[3]。多索茶碱是主要的支气管扩张药，其通过抑制细胞内磷酸二酯酶而增加环磷酸腺苷( cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 的水平，最终达到支气管平滑肌的舒张作用[4]。Okahara 等[5]研究显示，多索茶碱有利于明显提高单肺通气患者的术中肺功能状况。但关于多索茶碱对双腔气管插管单肺通气患者术中肺保护效应及其作用机制研究较为罕见，本研究就上述问题进行论证，旨在为临床应用提供参考依据。

资料与方法

一、临床资料

回顾性分析2016年6月至2019年1月期间本院呼吸外科住院部收治的120例开胸肺叶切除术患者的临床资料，以术中多索茶碱干预的62例患者作为研究组，以术中等量生理盐水干预的58例患者作为对照组。研究组患者中，男性36例， 女性26例， 平均年龄(46.05±9.11)岁。对照组患者中，男性37例， 女性21例，平均年龄(45.98±8.76)岁。两组在性别、年龄、体质量、手术时间、美国麻醉医师协会(ASA)、第一秒用力呼气容积/用力肺活量(forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity, FEV1/FVC)等一般资料之间的比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。本项目经医院伦理委员会批准，与患者及其家属签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料之间的对比结果

二、纳入与排除标准

1. 纳入标准： 全部患者均拟双腔气管插管下全身麻醉手术，年龄30～65岁，体质量45～80 kg，ASAⅠ～Ⅱ级，第一秒用力呼气容积所占预计值(FEV1%)>50%[6]。

2. 排除标准： 手术前采用影响免疫功能的药物，二次开胸手术，具有手术禁忌症、茶碱类药物过敏史和心血管病史，反流和误吸高危患者，气管狭窄、张口困难、凝血功能障碍、肝肾功能障碍、免疫功能障碍、糖尿病、高血压、内分泌功能障碍和精神性疾病等患者[7]。

三、临床方法

1. 麻醉方法： 将患者送入手术室后常规监测血氧饱和度、心率、心电图、血压等，局麻满意后进行桡动脉穿刺置管和颈内静脉穿刺置管，以用于液体治疗的检测，使用A2000型监测仪(美国Aspect公司)进行脑电双频指数(bispectral index, BIS)的监测。完善相关监测后进行全身麻醉，采用维库溴铵、舒芬太尼、丙泊酚、咪达唑仑进行麻醉诱导，用法如下：顺阿曲库铵(企业名称：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20060869，批号161809)0.1 mg/kg，舒芬太尼(企业名称：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号: 国药准字H20054256，批号：1171109)0.5 μg/kg，丙泊酚(企业名称：北京费森尤斯卡比医药有限公司，批准文号: 国药准字J20130013，批号MK262)2 mg/kg，咪达唑仑(企业名称：江苏恩华药业股份有限公司，批准文号: 国药准字 H32022989，批号20161218)0.05 mg/kg。当具备气管插管条件则实施双腔气管插管，连接Fabius Tiro 麻醉机(德尔格医疗设备上海有限公司)进行机械通气，采用纤维支气管镜辅助调节双腔气管导管位置。调节单肺通气参数为潮气量(tidal volume, TV)=6 ml/kg，呼吸频率=12～14次/min(beat of per minute, bpm)，氧流量=2 L/min，保证呼气末二氧化碳分压(partial pressure of end tidal carbon dioxide, PETCO2)=4.655～5.320 kPa。双腔支气管插管结束后替换为侧卧位，研究组静脉滴注多索茶碱注射液(企业名称：黑龙江福和华星制药有限公司，批准文号: 国药准字 H20083883，规格: 10 ml/0.1 g，批号16042121)4 mg/kg，结合生理盐水稀释至50 ml，要求20 min内静脉滴注结束。对照组静脉滴注等量生理盐水。同时采用维库溴铵、舒芬太尼、丙泊酚进行麻醉维持，用法：顺阿曲库铵0.05 mg/kg间断静脉注射，瑞芬太尼(商品名称：瑞捷，生产企业:宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20030197，批号6160612)血浆浓度1～4 ng/ml，丙泊酚血浆浓度2～4 μg/ml经WZL-506微量注射泵(浙江史密斯医学仪器有限公司)静脉靶控输注，保持术中BIS=45～55，血压(blood press，BP变化幅度<基础值(送入手术后血压平稳5 min时所测定值的20%)。

2. 检测方法： ①仪器与试剂：台式高速低温离心机(德国Eppendorf公司)，MDF-U4186S型超低温冰箱(日本三洋电器有限公司)，酶标仪(美国宝特公司)，RAPID Point500型血气分析仪(德国西门子公司)，MDA、SOD试剂盒购自南京建成工程研究所，TNF-α、IL-6、IL-10试剂盒购自Angle Gene Inc公司，Master Screen肺功能检测仪(德国Jaeger公司);②操作方法：采用硫代巴比妥酸法测定血清丙二醛(malondialdehyde, MDA)，采用黄嘌呤氧化酶法测定血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)，采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)测定血清肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α, TNF-α)，白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和白细胞介素-10(interleukin-10, IL-10)水平，严格按照试剂盒说明书进行操作。采用血气分析仪测定动脉血氧分压(partial pressure of arterial oxygen, PaO2)、动脉血二氧化碳分压(partial pressure of arterial carbon dioxide, PaCO2)，采用肺功能检测仪测定肺顺应性、气道阻力、气道平台压和气道峰压。

四、观察指标

记录侧卧位后给药前即刻(T1)、单肺通气0.5 h(T2)、单肺通气1 h(T3)呼吸力学指标、血气分析指标、氧化应激指标(MDA、SOD)和炎症指标(IL-6、IL-10、TNF-α)。同时，比较两组手术后肺部并发症(低氧血症和肺部感染)的差异，低氧血症是指术后待患者完全清醒，排除残余肌松剂的作用，摘掉面罩吸氧的状态下，PaO2≤90%[8]；肺部感染是指手术后2 d后患者出现咳嗽咳痰，痰液黏稠，肺部闻及湿啰音，并具有以下任何一项：外周血白细胞计数(white blood cell, WBC)≥11×109/L，体温>37.5 ℃，胸部X线可见新发病灶[9]。

五、统计学方法

结 果

一、两组患者呼吸力学指标的比较

两组T1的肺顺应性、气道阻力、气道平台压和气道峰压比较差异无统计学意义(P>0.05)。T2、T3的肺顺应性较T1明显降低，气道阻力、气道平台压和气道峰压较T1明显增高，P<0.05，T2和T3的上述指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究组T2、T3的肺顺应性明显高于对照组，气道阻力、气道平台压和气道峰压明显低于对照组，P<0.05，见表2。

表2 两组患者呼吸力学指标的比较

二、两组患者血气分析指标的比较

两组T1的PaO2、PaCO2比较差异无统计学意义(P>0.05)，T2、T3的PaO2较T1明显降低，PaCO2较T1明显增高，P<0.05，T2和T3的上述指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究组T2、T3的PaO2明显高于对照组，PaCO2明显低于对照组，P<0.05，见表3。

表3 两组患者血气分析指标的比较

三、两组患者氧化应激指标的比较

两组T1的血清MDA、SOD比较差异无统计学意义(P>0.05)，T2、T3的MDA较T1明显增高，SOD较T1明显降低，P<0.05，T2和T3的上述指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究组T2、T3的MDA明显低于对照组，SOD明显高于对照组，P<0.05，见表4。

四、两组患者炎症指标的比较

两组T1的血清IL-6、IL-10、TNF-α比较差异无统计学意义(P>0.05)，T2、T3的IL-6、IL-10、TNF-α较T1明显增高，T2和T3的上述指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究组T2、T3的IL-6、TNF-α明显低于对照组，IL-10明显高于对照组，P<0.05，见表5。

表4 两组患者氧化应激水平的比较

表5 两组患者炎症指标的比较

五、两组手术后肺部并发症的比较

研究组62例患者手术后发生肺部并发症9例(14.52%)，其中低氧血症6例， 肺部感染3例。对照组患者术后发生肺部并发症25例(43.10%)，其中低氧血症15例， 肺部感染10例。两组相较，研究组术后并发症发生率明显低于对照组，P<0.05。

讨 论

双腔气管插管单肺通气是开胸肺叶切除术患者的主要通气模式，但双腔气管插管单肺通气时灌注无通气肺的血液缺乏氧合作用而导致静脉血掺杂，进而诱导炎症因子和氧自由基的大量释放，最终增加肺部并发症的风险[10]。多索茶碱是新型的甲基黄嘌呤衍生物，具有改善肺通气、抑制支气管痉挛、舒张支气管平滑肌、抗炎和调节免疫等作用，进而发挥重要的肺保护效应[11]。多索茶碱的常规注射剂量为4 mg/kg，血药浓度达峰时间约为6 min，可预防茶碱类药物快速给药所导致的药物副反应作用，笔者将多索茶碱注射液稀释至50 ml，注射时间控制为20 min，可有利于提高药物安全性。同时，本试验以多索茶碱注射液干预者作为研究组，以等量生理盐水干预者作为对照组，通过比较两组气道压力、肺氧合功能以明确术中肺保护效应；同时通过比较两组氧化应激和炎症指标的差异，以明确术中肺保护效应的作用机制。

本文结果显示，在T2～T3时，两组肺顺应性、PaO2较T1明显降低，气道阻力、气道平台压、气道峰压、PaCO2较T1明显增高，不同时间段比较差异具有显著性。提示双腔气管插管单肺通气可严重影响肺通气和肺换气功能，进而导致肺损害。同时，在T2～T3时，研究组肺顺应性、PaO2较对照组明显增高，气道阻力、气道平台压、气道峰压、PaCO2较对照组明显降低，研究组手术后肺部并发症发生率明显低于对照组，两组比较差异具有显著性。可见多索茶碱有利于明显提高双腔气管插管单肺通气所致的肺损害，进而发挥重要的术中肺保护效应，并可间接反映多索茶碱有利于明显降低肺内分流，提高动脉氧合功能，降低肺部并发症的发生风险，这可能与多索茶碱有利于扩张支气管平滑肌、抑制嗜酸性粒细胞趋化，降低氧化应激水平和抑制炎症递质等原因具有紧密的关系[12-16]。

单肺通气期间如何有效降低氧化应激水平是改善肺功能的关键。本项目结果显示：T2～T3时，两组MDA较T1明显增高，SOD较T1明显降低，而对照组MDA的增高幅度较研究组明显，SOD的降低幅度较研究组明显，可见多索茶碱有利于减轻双腔气管插管单肺通气患者氧化应激水平。单肺通气期间的非通气肺不仅导致肺泡萎缩，而且可通过释放血管活性因子和氧自由基，进而促进氧化应激的出现。MDA、SOD是临床上主要的氧化应激指标，MDA是脂质过氧化物的最终产物，其水平越高提示氧化应激水平越明显；SOD可准确反映机体清除氧自由基的能力，其水平越低提示氧化应激水平越明显[17]。结合本项目结果，研究组较对照组的氧化应激水平越低，其可能是多索茶碱发挥术中肺保护效应的主要作用机制之一。笔者认为：多索茶碱通过明显拮抗中性粒细胞和毛细血管壁的粘附，降低肺损害对中性粒细胞的趋化作用，降低氧自由基的释放，从而减轻氧化应激水平，最终明显改善肺功能。因此，多索茶碱有利于明显减轻氧化应激水平，进而有利于明显降低术中肺损伤程度，从而发挥有效的肺保护效应。

相关文献显示，单肺通气时导致炎症递质释放是引起肺组织损害的主要因素[18]。本项目结果显示，T2～T3时，两组IL-6、IL-10、TNF-α水平较T1明显增高，而研究组IL-6、TNF-α水平较对照组明显降低，IL-10较对照组明显增高，可见多索茶碱有利于明显缓解双腔气管插管单肺通气患者炎症水平。曾文强等[19-21]研究表明，缺氧缺血可能通过导致肺功能恶化，最终促进炎症反应的发生和发展，且术中肺保护效应也与此具有紧密的关系。相关文献显示，IL-6可有利于准确提示术中炎症所致肺损伤程度，其水平越低则提示炎症反应程度越轻，表明多索茶碱可能通过明显降低IL-6水平，进而降低炎症反应程度，进而发挥明显的术中肺保护效应[22-23]。IL-10在调控急性肺损伤和肺部感染等方面具有重要的价值，其有利于终止炎症反应，而当机体遭受炎症刺激时，肺泡中的巨噬细胞释放的IL-10则有助于明显降低炎症所致的炎症感染程度，因而，多索茶碱较生理盐水干预的IL-10水平明显增高，其可能有利于避免炎症反应所致的肺损伤，进而发挥重要的术中肺保护效应。TNF-α在免疫细胞和炎症介质等方面具有重要的调控作用，其水平越低提示炎症反应程度越轻，因而，多索茶碱通过明显降低TNF-α水平，进而发挥明显的抗炎作用，最终多索茶碱对单肺通气患者发挥重要的术中肺保护效应[24-25]。

综上所述，多索茶碱有利于明显降低肺内分流，改善气道压力，提高肺氧合功能，降低肺部并发症的发生风险，因而对双腔气管插管单肺通气患者具有重要的肺保护效应，其作用机制可能与多索茶碱抗氧化应激、抗炎、扩张支气管和改善通气具有紧密的关系。但本研究尚未将高龄、肺功能障碍的患者纳入研究范围，未对性别、合并症等因素的影响进行分析，因而本研究尚存在一定的局限性，需有待进一步的研究。