孤立性胼胝体发育异常胎儿临床预后分析*

佘 芹，唐二芳，彭 翠，王 丽，望丹丹，谭卫荷

(广州医科大学附属第六医院/清远市人民医院妇产科，广东清远 511518)

胼胝体是大脑皮层重要的信息储存和传导介质，与认知表达能力及智力等有关[1-5]。胼胝体发育异常(corpus callosum abnormality，CCA)患儿的临床表型和预后是临床遗传咨询工作中较为常见的内容，但由于CCA发病率低，国内外对CCA预后的研究报道并不多，且随访病例数很少。有研究报道，CCA轻症患者可以完全无症状，重症患者可有严重的精神、智力发育迟缓等[1,6]。而且不同类型的CCA患儿预后也存在一定差异，复杂性CCA由于合并其他器官结构畸形，预后较差[7]，孤立性CCA的预后，由于缺乏大样本前瞻性的研究，目前争议较大，有研究发现，孤立性CCA 100%预后良好[8-9]。BAYRAM 等[10]研究认为，20.6%的患儿有不良神经发育结局。CCA的临床表型及预后复杂多变，加上目前已有的研究对CCA的临床表型及预后评估方法也不一致，部分孕妇及家属对其潜在的神经系统不良预后存有顾虑，导致CCA的引产率为60.7%～79.0%[3,11]。因此，探索一种高效、均一的评估方法就显得至关重要。

美国耶鲁大学的格塞尔及其同事制订的格塞尔婴幼儿发展量表(Gesell发育量表)为CCA的临床和预后评估带来新的思路。该量表可以反映小儿神经系统不断地完善和功能的成熟过程，并对婴幼儿神经系统发育水平做出评价。本课题对广州医科大学附属第六医院/清远市人民医院产前诊断门诊就诊，以磁共振成像(MRI)诊断为CCA的患儿为研究对象，采用Gesell发育量表，评估患儿的生长发育尤其是神经系统发育的情况，以为CCA的临床咨询及处理提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月至2020年12月在本院产前诊断门诊就诊，染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)检测结果阴性、超声及MRI诊断为孤立性CCA并出生的患儿为研究对象(观察组)，选取同期出生，新生儿头颅超声未提示胎儿CCA及孕期超声未提示其他器官结构畸形的健康幼儿为对照组。

1.2 方法

1.2.1基本资料调查

设计基本资料调查表，收集孕妇及胎儿出生后的信息，主要包括：孕妇年龄、文化程度、职业、住址、联系电话、孕期诊断孕周、孕妇孕期合并症及并发症、产时有无特殊、分娩方式、新生儿出生时孕周、体重、Apgan评分、出生后的儿童保健情况。

1.2.2Gesell 发育量表测评

儿童的测评均为获得该量表使用资格认证的评估人员完成。评估在安静的环境下进行，在家长的陪同下完成评估。严格按照 Gesell 发育量表指导手册进行测评。测评的内容包括适应性、大运动、精细运动、言语和个人-社交等5个能区。评价结果用发育商(DQ值)表示。具体评价标准见表1；诊断标准见表2[12]。

表1 Gesell 发育量表评价标准

表2 Gesell 发育量表诊断标准

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组对象基本资料比较

观察组共有12例孤立性CCA胎儿出生并进行Gesell发育量表评分。其中11例(11/12,91.67%)为足月分娩，出生体重均大于或等于2.5 kg；仅1例(1/12,8.33%)为早产，出生孕周为35周，体重1.92 kg。12例均行CMA检测，结果均为阴性。12例孤立性CCA患儿中，男11例(11/12，91.67%)，女1例(1/12，8.33%)。平均年龄(23.48±18.63)个月，平均出生体重(3.16±0.54)kg，平均出生孕周(39.73±1.70)周。对照组12例婴幼儿平均年龄(22.30±12.37)个月，平均出生体重(3.18±0.54)kg，平均出生孕周(38.80±1.40)周。该12例婴幼儿中，有2例在产前行CMA检查，7例行无创性产前诊断，3例行唐氏联合筛查，结果均正常。两组对象均无产时窒息史。两组对象性别、年龄、出生体重及出生孕周比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。截止随访日期，观察组患儿均未发现癫痫等并发症出现。

2.2 两组对象Gesell发育量表5个能区DQ值分布情况比较

采用 Gesell 发育量表对观察组患儿进行评分。适应性、大运动、精细运动、语言、个人-社交5个能区发育迟缓的患儿例数分别为 0 例、3例(25.00%)、1例(8.33%)、 2例(16.67%)、 2例(16.67%)；发育正常或者临界的患儿例数分别为 12 例(100.00%)、 9 例(75.00%)、 11 例(91.67%)、 10 例(83.33%)、10 例(83.33%)。5个能区均达到临界水平以上的患儿的比例为 58.33%(7/12)。两组对象Gesell发育量表5个能区DQ值分布情况见表3。

表3 两组对象Gesell发育量表5个能区DQ值分布情况[n(%),n=12]

2.3 两组对象Gesell发育量表5个能区DQ值比较

观察组患儿适应DQ均值为(88.91±10.69)%，大运动DQ均值为(84.08±14.88)%，精细运动DQ均值为(85.42±8.13)%，语言DQ均值为(82.03±9.93)%，个人-社交DQ均值为(85.98±10.21)%。对照组婴幼儿大运动、精细运动、语言和个人-社交均优于观察组患儿，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。两组对象在适应性DQ值比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组幼儿Gesell发育量表5个能区DQ值比较

2.4 完全型胼胝体缺如(cACC)和部分型胼胝体缺如(pACC)患儿Gesell发育量表5个能区DQ值比较

观察组患儿中，共有10例cACC患儿，2例pACC患儿，无胼胝体发育不良患儿。cACC与pACC患儿Gesell发育量表5个能区DQ值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 cACC和pACC患儿Gesell发育量表5个能区DQ值比较[n(%)]

3 讨 论

CCA是胎儿期神经系统发育常见的畸形，其预后与产前咨询及出生后的随访和康复训练密切相关。目前，由于对CCA预后认识的局限性，大部分CCA胎儿在产前诊断后引产。为了进一步对CCA的预后进行评估，给临床咨询及出生后的随访和康复训练提供理论指导，本课题首次应用Gesell发育量表对CCA患儿进行了量化评分。

在本研究中，共有12例CCA患儿在出生后进行了详细的评估。通过统计分析，发现在CMA检测结果阴性时，有58.33%的CCA患儿Gesell发育量表5个能区(适应性、大运动、精细运动、语言和个人-社交)均达临界水平以上、预后良好。所有的CCA患儿，截止随访日期，均未发现癫痫等并发症出现。本研究结果显示，CCA患儿的预后大部分良好，与MOUTARD等[4]报道一致。

在发育迟缓的CCA患儿中，大运动发育迟缓的最多见(3/12，25.00%)，其次是语言(2/12)、个人-社交(2/12)及精细运动(1/12，8.33%)。另外，与对照组比较，CCA患儿在大运动、精细运动、语言和个人-社交方面均存在不同程度的发育落后，与文献报道相符[13]。大运动发育落后考虑与胼胝体缺如或部分缺如，影响了左右大脑半球信息的交通所致。大运动主要包括走、跑、跳和爬的能力，其发育落后会影响儿童的社会性，情感和身体的发展[14]，在今后的产前咨询及出生后康复训练过程中，应更加关注对大运动发育迟缓的解释及训练。精细运动指手或手部小肌肉的灵活性和精确性的活动能力如用剪刀剪切或扣纽扣等活动，是神经系统发育的重要指标。精细运动发育与大脑认知发育在时间和空间上存在重合，因此，精细运动发育有助于大脑结构和功能的成熟，可以促进认知水平的发展[15-16]。有研究显示，精细运动的发育与大脑、小脑及基底节有关，其中，小脑被认为是精细运动发育的控制中枢；CCA患儿精细运动发育相对落后，考虑可能与胼胝体缺如后小脑与大脑等的信息链接受到影响有关[17-18]。在本研究中，发现CCA患者出现语言发育迟缓，与PAUL等[19]研究一致，语言发育除了考虑与父母的教育相关，主要考虑CCA影响了左侧大脑半球功能性侧化，有研究表明随着胼胝体的增大，左侧大脑半球功能性侧化会加强[20]。由于语言发育迟缓可导致书写言语障碍，对儿童的发育及学习造成不同程度的影响，有可能出现性格孤僻或自闭等情况，因此，对于语言发育迟缓者，应建议语言治疗。在个人-社交方面，2014，ROXANAS 等[21]研究发现，CCA患者会出现社会行为异常，在本研究中也发现CCA患儿个人-社交较对照组发育迟缓，本研究结果再次证实CCA患儿可能会出现个人-社交发育异常。由于个人-社交发育迟缓可能导致抑郁、躁狂、多动等社交缺陷，所以在产前咨询及出生后的康复训练中，也应加以重视，早期发现、早期诊断、早期治疗和预防。

对于pACC和cACC患儿的预后目前尚存在争议。2016年，D’ANTONIO等[1]通过对27项研究、484例胎儿进行荟萃分析显示，在孤立性 CCA 患者中，pACC预后较cACC预后差。但也有研究发现，胼胝体的缺失程度并不会直接影响患者结局[22-23]，CCA的功能部位也没有对其神经功能造成明显不同的影响[1]。在本研究中，通过对pACC和cACC患儿进行Gesell发育量表评分，发现Gesell发育量表5个能区DQ值比较差异均无统计学意义(P>0.05)，与文献[22-23]的研究结果相符，但与D’ANTONIO 等[1]的研究结果不相符，可能原因：(1)本研究纳入的样本量较少有关；(2)文献中对患儿的预后评估方式和本课题的评估方法不同，文献中主要通过观察患儿有无癫痫、智力低下等并发症，而本文采用Gesell发育量表进行评估。

本研究的不足：(1)由于大部分CCA患儿在孕期发现后就被引产，导致出生的患儿很少，样本量的不足导致研究的结果可能存在一定的偏倚，因此，在今后的研究中，应该增加样本量进行前瞻性研究；(2)本课题纳入的研究对象均为行介入性产前诊断CMA检测结果阴性的胎儿，对于合并有致病基因的胎儿，由于均已在孕期被引产，无病例纳入研究。所以，对于合并致病基因的CCA胎儿，预后究竟如何，尚无定论。

综上所述，本研究通过采用Gesell发育量表，以胼胝体发育正常的婴幼儿为对照，对12例CCA患儿的预后进行了量化评估，发现CMA结果未见异常时，有58.33%的CCA胎儿病例预后良好。CCA患儿的运动、语言及个人-社交发育较健康婴幼儿落后。pACC与cACC患儿预后无明显差异。在今后的产前咨询及出生后的随访及康复训练中，应针对性地进行病情解释及训练。