相关脑区对心率调节的研究进展

张明泰,张华强,靳光远,王迪

心率是由心脏自主神经系统控制的,而大脑对心率的控制也非常重要。大脑对心率的调控是一个复杂的过程,大脑的多个区域可以影响心率,包括前额叶、岛叶、前扣带回、杏仁核及下丘脑等[1]。这些脑区与情绪行为、应激反应及稳态平衡密切相关,通过自主神经系统对心率产生影响[2]。深入了解心率调节的脑机制,将有助于阐明各种神经疾病(如癫痫导致的突发性猝死)对心脏影响的潜在病理机制[3]。本文将结合一些最新的文献,探讨相关脑区对心率调节的研究进展。

1 自主神经系统对心率的调节

心脏的搏动起源于心脏固有传导系统中心肌细胞的活动,这个传导系统由窦房结、房室结、希氏束及浦肯野纤维网组成。心率取决于心肌的固有特性,同时也受到自主神经系统的控制。心脏内的自主神经结丛接受迷走神经(副交感神经)和交感神经的调控,从而调节心率的快慢[2]。

交感神经的兴奋可以加快心率,主要是通过激活去甲肾上腺素的β1受体实现[4]。迷走神经是自主神经系统的一部分,对心脏起着副交感支配作用。迷走神经和交感神经的交互作用是调节心率的关键,是心率昼夜节律产生的基础。在清晨时交感神经活动增强,导致心率增快;而在睡眠期特别是在非快速眼动睡眠期,迷走神经占优势,导致心率减慢。但有研究表明,在快速眼动睡眠期,心率会暂时增快,原因是短暂的迷走神经阻断和交感神经活动增强,可能与快速眼动睡眠期大脑活动的变化有关[5]。

2 心率变异性(heart rate variability, HRV)

HRV指2次心跳之间的时间间隔变化,是反映自主神经系统交感神经和副交感神经活动平衡的重要指标。一般情况下,HRV增加表明向副交感神经支配地位转变,而HRV降低则表示交感神经输出较高。有研究表明,在癫痫患者中, HRV通常会降低,这意味着交感神经支配地位增加,提示交感神经的过度活动可能是导致癫痫发作的潜在机制[6]。有研究发现,无论何种癫痫类型,在发作间期交感神经活动都有所增加,HRV也有所降低[7]。Lacuey等[8]的研究认为,岛叶的切除会加速HRV的改变。然而,目前尚不清楚HRV的改变与癫痫意外猝死风险之间的确切关系。

3 调节心率的相关脑区

心率的快慢不仅仅由自主神经系统调节,还涉及到许多不同的大脑结构。Benarroch[9]的研究提出了“中央自主神经网络”这一术语,用来描述参与产生适当自主功能状态的前脑、脑干及边缘区域。在此基础上,Thayer等[1]的研究提出了一种神经内脏整合模型,将心脏调节与情绪或认知任务联系起来,并通过兴奋自主神经系统实现。在这个模型中,前脑区域(如前扣带回、岛叶及前额叶皮质等皮质区和下丘脑、杏仁核等皮层下结构)起着重要的调节作用。这些区域之间存在相互关联,能够启动情绪相关或应激刺激的综合自主神经、内分泌及行为反应,并对心率进行调节。

3.1 大脑皮质对心率的调控

神经心脏病学经典文献主要研究中枢自主神经系统的皮质下区域对心率的调控作用,但最近的研究认为,大脑皮质也可以通过对皮层下结构的作用来调节自主神经系统,从而影响心率[3]。

3.1.1 前额叶

参与心率调控的前额叶皮质区域主要包括眶额叶(orbitofrontal cortex, OFC)和内侧前额叶(medial prefrontal cortex, mPFC)。mPFC在自主神经系统调节心率和血压的过程中发挥着重要作用,电刺激mPFC区域可引起心率变化[10]。

解剖学上mPFC的背侧和腹侧部分是两个独立的区域,与皮质下自主神经结构有不同的连接,以调控交感和副交感神经[11]。mPFC腹侧区域主要通过直接投射到孤束核,参与调控心率。相反,mPFC背侧区域则接受来自丘脑的输入,并向mPFC腹侧区域和其他皮质下结构发出投射。有研究表明,mPFC在情绪调节过程中与中央自主神经网络中的杏仁核相连接,通过抑制杏仁核中的交感神经兴奋反应,降低心率和升高HRV[12]。

电刺激OFC也可以引起心率的变化,同时还有与OFC癫痫发作相关的发作性心动过缓病例[13-14]。有研究表明,通过OFC和下丘脑的连接模式,证实了内侧OFC和内侧下丘脑之间具有特异性的功能连接[15]。

3.1.2 岛叶

岛叶是复杂的脑结构,涉及不同的神经系统功能,包括情绪、感知及自主神经调节等。从细胞结构、连接性和功能的角度,岛叶可分为背尾侧区和腹头侧区。其中,腹头侧区通过连接前扣带回和杏仁核,参与情绪过程并调控心率。

Ming等[16]的研究发现,在接受药物难治性癫痫手术治疗的患者中,电刺激岛叶可引起多种自主神经反应,其中包括心率的变化。Chou chou等[17]研究发现,刺激左侧岛叶可更频繁地产生心动过缓反应,而刺激右侧岛叶则会引起相反的效果。有研究表明,岛叶的不同侧对自主神经功能有不同的影响[18]。据此,研究者推测左侧岛叶主要调节副交感神经,而右侧岛叶则主要调节交感神经。功能磁共振成像研究也证实左侧岛叶的激活与HRV的迷走神经调节相关,且岛叶激活的侧别化与自主神经调节存在相关性[19-20]。

在人类中,右侧岛叶主要参与调节交感神经的活动水平,而左侧岛叶皮层则主要参与调节副交感神经的活动水平。

3.1.3 前扣带回(anterior cingulate cortex, ACC)

ACC是一个位于前额叶内侧的脑区,与岛叶皮质、前额叶皮质、杏仁核、下丘脑及脑干自主神经核有广泛的联系,对交感与副交感系统的调节有着重要的作用。ACC主要被分为腹侧ACC和背侧ACC。腹侧ACC的主要功能是参与情绪反应,其中前扣带回膝前区与杏仁核及下丘脑等结构有密切联系,与调节自主神经功能和情绪有关。背侧ACC则主要通过与前额叶皮质的联系参与认知功能。

有研究表明,ACC的活动可以调节心脏交感神经输出[21]。睡眠性癫痫发作是由前扣带回引起的一种癫痫发作,它可诱发睡眠觉醒,伴有心率加快[22]。Seamans等[23]的研究借助功能磁共振成像及同步心电图发现,背侧ACC的激活与交感神经驱动的增加相关,导致心率增加;相反的,前扣带回膝前区及其相邻的前额叶腹内侧区处于失活状态,这两个区域发出投射至心脏副交感神经。

Matthews等[24]的研究表明,前扣带回膝前区的活动与HRV的迷走神经调节有关,尤其是在右侧半球的前扣带回膝前区中表现尤为明显。

3.2 皮质下结构对心率的调控

在调节心率的自主神经回路中,皮层下结构通常受大脑皮质区域的影响来调节心血管系统,其中杏仁核及下丘脑等结构扮演着重要角色。

3.2.1 杏仁核

作为调节情绪反应和自主神经输出的关键中枢,杏仁核主要被划分为基底外侧核群(basal lateral amygdala, BLA)及中央核群(central amygdala, CeA)。BLA主要接收和处理应激相关的情感信息,并通过CeA进行整合,然后输出至下丘脑及脑干的自主神经核等脑区,调节应激反应。

有研究表明,在癫痫患者中,电刺激杏仁核会引起呼吸暂停和心动过缓,这可能与癫痫突发性猝死的潜在病理机制相关[25-26]。Inman 等[27]的研究发现,左、右两侧杏仁核之间的心动过缓发生率相等,但预计电刺激左侧杏仁核比电刺激右侧杏仁核能引起更明显的心率减速(每分钟降低2.18次)。Chouchou 等[17]的研究显示,电刺激杏仁核可导致海洛因成瘾者的心率增加。Sanchez-Larsen等[18]的研究发现,电刺激杏仁核与心血管功能之间没有显著的相关性。这可能是由于刺激部位的不同导致研究结果的差异,另一种解释是杏仁核对心率的影响存在个体差异[28]。

3.2.2 下丘脑

下丘脑可被分为3个区域,包含多组神经元核团。视前核和视交叉上核位于前部,室旁核(paraventricular nucleus, PVN)、背内侧核(dorsomedial nucleus, DMN)、腹内侧核(ventromedial nucleus, VMN)及弓形核(arcuate nucleus, ARC)位于结节区,后核及乳头体位于后部区域。关于下丘脑的各个核团在心率调节中的作用,已有大量文献报道。

有研究表明,PVN神经元在调节交感神经和迷走神经活动方面发挥一定作用。Deng等[29]的研究在单侧或双侧PVN损伤的实验条件下,从时域和频域两个角度分析HRV的变化,得出PVN通过调节交感神经和迷走神经的平衡影响HRV的结论。此外,作为心血管系统的中央调节器,PVN与参与调节心率的大脑其他区域相互连接,是整合心血管系统自动性和反应性的重要部位[30-31]。

一项通过对ARC进行化学刺激的实验研究发现,这种刺激能够引起心动过速反应[32]。进一步的研究表明,这种反应是通过抑制迷走神经输入和刺激心脏交感神经输入介导的。然而,目前还没有完全描述由ARC引起心动过速反应的通路。

与ARC一样,DMN和VMN被认为是对来自脂肪组织的激素瘦素反馈信号作出反应回路的一部分。这些结果表明,DMN和VMN可能是瘦素激活导致心率增快的关键部位[33]。DMN也是恐惧回路的一部分,参与调节心血管对压力的反应,如心肌血流增加及心动过速等与防御反应相关的生理反应。VMN和下丘脑外侧区域都向DMN投射,而DMN则向PVN投射,因此DMN在自主神经回路中处于重要的节点位置[34]。

4 总结与展望

近年来,关于相关脑区对心率调节的研究取得了很大进展。这些研究成果的积累,有助于临床更好地理解相关疾病的病理生理学机制,从而提高对患者的诊疗水平。识别这些症状可以帮助预防和治疗心脏并发症,并指导癫痫治疗。此外,基于心率实时记录和HRV动态监测,可以开发越来越精确的非侵入性检测工具。本文阐述了包括岛叶及杏仁核等结构在内的中央自主神经网络在影响心率的整个神经环路中充当的角色。然而,这些相互作用仍未完全被理解,因此需要进行更密切的监测和更深入的研究工作。