维持性血液透析患者新型冠状病毒感染和死亡的危险因素分析

黄 力 李 川 董建华 杨 茜 吴 边 葛永纯

由于免疫系统失调[1-2],尿毒症患者常合并心血管疾病、糖尿病、脑血管疾病等多种合并症;维持性血液透析(MHD)患者每周3次往返居住地与透析中心,出入人员密集场所,是新型冠状病毒感染(COVID-19)和死亡的高风险人群。本文拟分析2022年12月至2023年1月期间国家肾脏疾病临床医学研究中心发生COVID-19的MHD患者临床特征,探讨COVID-19进展为重型/危重型和死亡的危险因素,为提高救治成功率提供参考和借鉴。

对象和方法

研究对象纳入2022-12-01～2023-02-01在国家肾脏疾病临床医学院研究中心血液净化中心MHD>3月的患者。回顾患者医疗信息,包括性别、年龄、透析龄、肾脏原发病、合并症、透析通路、透析记录单、阶段性(每3月)血液检查指标及单室尿素清除指数(spKt/V)等。近2次spKt/V取平均值作为基线spKt/V,发生COVID-19前1月内血液检查血红蛋白、血清白蛋白(Alb)、透析前血磷、甲状旁腺素(PTH)、C反应蛋白(CRP)作为基线值。

相关定义COVID-19:咽拭子标本进行实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测为阳性。COVID-19轻型:核酸阳性,有症状(发热、咳嗽、咳痰、腹泻、肌肉酸痛等),无低氧血症和影像学改变。普通型:核酸阳性,有或没有症状,有影像学改变。重型:核酸阳性,有症状和影像学改变,并符合任意一项(1)气促,呼吸频率>30次/min,(2)静息状态下吸空气氧饱和度(SpO2)≤93%,(3)动脉氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)P/F≤300 mmHg,(4)临床症状进行性加重,肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展>50%。危重型:符合以下情况之一者,(1)出现呼吸衰竭,且需要机械通气,(2)出现休克,(3)合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗[3]。

根据《血液净化标准操作规程(2020版)》[4]每次透析超滤总量不应超过干体重的5%。将透析时设定脱水量>干体重的5%定义为高超滤,2022年1～11月透析记录中高超滤发生率>50%患者为高超滤量组。

统计学方法采用《SPSS 26.0》进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示,非正态分布的采用中位数(四分位间距)表示。符合正态分布的计量资料两组间比较采用独立样本t检验,非正态分布的计量资料两组间比较采用Wilcoxon秩和检验,计数资料采用频数和百分比描述,两组间的比较采用χ2检验或Fisher’s确切概率法。采用单因素Logistic回归分析变量对MHD患者COVID-19重型/危重型和死亡的影响,将单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

患者一般特征纳入符合标准的患者共303例。平均年龄56.53±14.26岁,男性191 例(63.0%),中位透析龄9.83(4.00～13.67)年。合并高血压249例(82.2%),糖尿病43例(14.2%),冠心病 29例(9.6%),慢性阻塞性肺疾病(COPD)11例(3.6%),乙肝病毒感染6例(2.0%),丙肝病毒感染29(9.6%)例。使用动静脉内瘘透析294例(97%),高超滤量患者45例(14.9%),移植肾失功24例(7.9%),服用免疫抑制剂25例(8.3%),接种新冠疫苗43例(14.2%)(表1)。

表1 维持性血液透析患者一般特征

COVID-19临床特征新冠病毒核酸检测阳性279例(92.1%),其中,无症状感染者50例(17.9%)。起病时发热176 例(63.1%),咳嗽/咳痰96例(34.4%),肌肉酸痛56例(20.0%)、嗅觉/味觉失敏20例(7.2%)、咽痛19例(6.8%)、胸闷13例(4.7%),腹泻14 例(5.0%),低氧15例(5.4%),呕吐3例(1.1%)。临床症状重、持续不缓解、指脉氧下降(低于93%)的患者建议完善胸部CT,从而确诊COVID-19普通型32例(11.5%),轻型225例(80.6%),重型12例(4.3%),危重型10例(3.6%)。死亡13例(4.7%),其中12例为重型/危重型,1例为普通型伴腹泻、肠道感染。

COVID-19的治疗轻型感染者均未住院,对症治疗后痊愈。32例普通型患者中11例住院,均接受鼻导管/面罩吸氧,抗病毒治疗10例(31.3%),其中7例应用阿兹呋定,3例应用奈玛特韦/利托那韦,巴瑞替尼治疗1例(3.1%),激素治疗14例(43.8%)。重型12例患者均使用鼻导管/面罩吸氧,抗病毒治疗6例(50%),其中4例应用阿兹呋定,2例应用奈玛特韦/利托那韦,巴瑞替尼治疗2例(16.7%),激素治疗10例(83.3%)。危重型10例患者中,4例面罩/鼻导管吸氧,3例无创通气,3例有创通气。抗病毒治疗8例(80%),其中6例应用奈玛特韦/利托那韦,4例应用阿兹呋定,托珠单抗治疗2例(20%),巴瑞替尼治疗3例(30%),均给予激素治疗。在重型/危重型患者中,使用抗病毒药物和激素与死亡的关联无统计学差异。

重型/危重型COVID-19患者的临床特征和危险因素重型/危重型患者22例(7.9%),该组患者年龄更大,肾脏原发病糖尿病肾脏疾病的比例更高,合并糖尿病、冠心病、COPD比例更高,中心静脉导管使用率更高,基线的血红蛋白、Alb水平更低。透析龄、性别、肾移植和使用免疫抑制剂、合并高血压、肝炎病毒感染、干体重、高超滤、基线CRP、透析前血磷、PTH、spKt/V和新冠疫苗接种率在两组患者间无统计学差异(表2)。

表2 279例新型冠状病毒感染患者一般情况比较

表3 维持性血液透析患者感染重型/危重型COVID-19的危险因素分析

对上述因素进行Logistic单因素回归分析,将P<0.05的指标带入多因素分析,高龄、合并糖尿病和COPD、基线血红蛋白较低为MHD患者重型/危重型COVID-19的独立危险因素(表3)。

COVID-19死亡患者的临床特征和危险因素13例患者(4.7%)死亡,平均年龄高于存活者(71.4±8.9岁vs55.9±14.0岁),既往确诊抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(AAV)肾损害(23%vs0.07%)和合并糖尿病(53.8%vs12.8%)、冠心病(30.8%vs9.8%)、COPD(30.8%vs4.1%)的比例高于存活者(P<0.05)。死亡患者基线的血红蛋白(100.7±19.4 g/Lvs113.7±14.6 g/L)、Alb(38.6 g/Lvs42.1 g/L)较低(P<0.05)。存活者和死亡患者的透析龄、性别、肾移植和服用免疫抑制剂、干体重、高超滤量、透析通路方面无显著差异。高龄、原发病为AAV肾损害、合并糖尿病和COPD,基线血红蛋白和Alb较低为COVID-19死亡的独立危险因素(P<0.05)(表4)。

表4 新型冠状病毒感染患者死亡的危险因素分析

讨 论

在本轮新冠疫情期间,国家肾脏疾病临床医学研究中心血液透析中心92.1% MHD患者发生COVID-19,绝大多数患者(82.1%)有临床症状,感染患者中4.7%死亡,发病率和死亡率均高于普通人群。绝大多数重型/危重型患者接受了规范的治疗(俯卧位通气、氧疗、抗病毒、激素、抗生素等),在治疗时机和治疗方式上差别不大,但仍有部分患者预后不佳。

来自全球不同地区、不同变异株COVID-19的发病率和死亡率差别很大,高龄被很多研究证实是重症和死亡的危险因素[5-9]。高龄患者免疫反应较弱,即使在肺部病变较重、低氧血症时,临床症状仍不明显。低氧引起组织缺氧、器官功能障碍,与高死亡率相关[10],并可能早于其他症状出现。本中心年龄>80岁的COVID-19患者共10例,3例普通型均住院治疗后痊愈,7例重型/危重型中,救治成功的4例在起病时仅表现为发热、轻度咳嗽,1例有胸闷症状,在透析中心监测指脉氧发现异常后及时收治入院,经氧疗、抗病毒、激素、抗感染及连续性肾脏替代治疗(CRRT)等综合救治后痊愈。高龄感染患者重症率和死亡率较高,但临床表现不显著,早期监测至关重要。

合并症多的COVID-19预后较差。来自血液透析中心的相关数据中,合并冠心病、COPD、心功能不全、高血压、糖尿病等与不良预后有关[11-12]。在本研究中,合并糖尿病和COPD的患者感染重型/危重型及死亡的风险增加。MHD患者既往肾活检比例低,因此肾脏原发病与COVID-19预后的相关性鲜有报道。本研究表明,原发病为AAV肾损害是患者死亡的独立危险因素之一。两个较大型的队列研究中[13-14]报道了血管炎患者COVID-19重症率和死亡率高,可能与利妥昔单抗的使用、肾功能下降、高龄有关。在本中心,已进入血液透析阶段的自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、AAV)患者的抗体滴度较低或阴性,大多患者基本停用免疫抑制剂。COVID-19可与AAV症状和影像学表现可能类似,也可同时发生[15]。发生COVID-19后中性粒细胞活化和中性粒细胞外陷阱(NET)的形成,引起内皮损伤、补体激活和血管炎性反应,与AAV有相同的病理生理学基础[16],因此,COVID-19可能会诱发AVV或加重AAV的组织损伤。

本研究选取了与MHD患者长期预后相关的指标纳入分析,结果显示,较低的基线血红蛋白为重型/危重型感染的危险因素,较低的基线血红蛋白、Alb水平是COVID-19死亡的危险因素。Alb与机体抵抗力相关,MHD患者因不用严格限制蛋白摄入,低蛋白血症发生率低。本研究结果提示在无低蛋白血症情况下,疫情期间适当增强营养、提高蛋白摄入可降低重型/危重型COVID-19的风险;血红蛋白是红细胞内重要的携氧物质,积极筛查贫血的原因、纠正肾性贫血可能改善MHD患者的长期预后及重型COVID-19、死亡风险。

本研究对象为MHD患者,他们规律来院透析、定期完善相关检查,数据的全面性和准确性优于其他人群。结合感染前1月内的血液学指标以及与透析相关参数(Kt/V、超滤量、血管通路)等重要信息,可更全面反映MHD患者基线情况对COVID-19结局的影响。

本研究的局限在于单中心的回顾性研究,死亡率较低可能会影响统计学的准确性。本次疫情爆发前新冠疫苗接种率低(14.2%),因此未能得出疫苗接种与重型感染和死亡的可能性关联。

综上所述,本次新冠疫情期间,高龄、合并糖尿病和COPD、基线血红蛋白低是MHD患者发生重型/危重型COVID-19的独立危险因素;高龄、合并糖尿病、COPD、肾脏原发病为AAV肾损害、较低的基线血红蛋白、Alb是死亡的独立危险因素。针对具有上述特征的高危人群进行防护、感染后的密切监测、规范治疗,提高MHD患者基线血红蛋白和Alb水平,对未来应对COVID-19再流行,减少重症率和死亡率具有重要的临床意义。