新冠疫情期间药物临床试验受试者的管理

阚婷婷 宋 霞 朱 玲 综述 章海涛 审校

2020年初突如其来的新型冠状病毒(简称新冠)疫情爆发,形成重大突发公共卫生事件,全国各地开启重大突发公共卫生事件一级响应。持续3年多的疫情防控期间,临床试验研究面临前所未有的巨大困难挑战。疫情期间道路封控和交通管制导致大量受试者无法按时面访和常规使用研究药物,临床试验面临受试者访视超窗、脱落,服药依从性减低等诸多问题。为了规范新冠疫情期间的药物临床试验,提供有效的安全管理措施,中国药品监督管理局药品审批中心组织制定了《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则(试行)》[1],对各级正在开展临床试验的医院提供了指导。疫情期间研究人员如何保证临床试验的科学性、真实性、可靠性,以及受试者的安全性和依从性,成为当下临床试验的首要问题。

慢性肾脏病(CKD)起病隐匿,早期诊断和治疗有利于延缓疾病进展,改善患者预后,但目前仍缺乏有效的早期干预措施,因此亟需推进肾脏病的新药研发[2]。国家肾脏疾病临床医学研究中心承接多项大型临床研究项目,针对疫情防控期间面临的困难,及时调整受试者管理措施,保证了国际多中心恩格列净对心脏和肾脏保护作用的研究(EMPA-KIDNEY)等多项临床试验的顺利开展。本文就新冠疫情期间本中心受试者的管理措施作一概述。

研究者管理

理论知识学习、防护技能培训院内感染防控规范化培训是改变和促进个人和群体相关知识、态度、行为的重要途径,是做好新冠疫情防控的重要环节[3]。研究者、研究护士等作为医务人员应加强新冠病毒相关知识学习、个人防护知识培训及考核,确保全员覆盖,人人通过。同时,在工作群中实时发布最新学习资料,加强学习交流。临床试验研究强调按标准操作规程(SOP)执行,在新冠疫情期间,作为临床试验研究人员,更加要重视SOP的操作培训,从操作层面把控试验质量。

人员协调管理安排疫情期间人员调配频繁,岗位人手紧缺,有部分研究人员参与疫情防控,支援其他单位或在一线工作(核酸采集、方仓医院等),有部分研究人员感染新冠病毒或成为密接,造成隔离。主要研究者(PI)应及时调整研究团队人员的工作安排,根据随访患者的数量和情况,优先满足已入组受试者的临床试验的人员安排,适当减慢或暂停新筛受试者的相关试验的进度,确保在研项目的试验质量得到保障。

受试者管理

合理安排访视时间、规范访视流程评估疫情对研究方案的影响,及时汇报申办方,可采取扩大访视窗、改变随访方式等措施,从而减少受试者感染的风险。所有措施的首要目的是保护受试者的安全。在此基础上,尽可能保证试验数据质量,并将疫情对临床试验完整性的影响降至最低[4]。

在国际多中心研究EMPA-KIDNEY项目中,我中心入组人数多达300例,为此专门由一名研究护士负责受试者随访时间的管理。建立患者的访视日历表,每次患者访视结束后,研究护士将下一次预约随访时间填在日历表中,这样便于直观统计患者的随访时间。疫情期间,突发状况较多,访视日历表能够帮助研究护士提前做好访视规划,以免造成访视窗偏倚。

访视前一周联系患者,了解其身体状况,是否发烧、咳嗽、胸痛、呼吸困难等。若已确诊新冠病毒感染(COVID-19),应做好患者的心理护理,嘱其按要求对症治疗,有问题及时联系研究医生。研究者在遵循受试者安全与试验方案要求相平衡的原则的基础上尽可能保证受试者按照方案规定的相关要求治疗[5]。在疫情相对平稳及能够有效规避风险的情况下,首选来院面访。

现场访视

访视前做好宣教工作 访视前2～3 d再次联系受试者,确认其是否能够按时面访。疫情期间,医院相对病原体较多,受试者存在恐惧心理,不愿意去医院。研究者/研究护士需对来院受试者做好新冠病毒防护的宣教工作,告知医院内的访视路线,减少患者的焦虑心理。

访视时避免交叉感染,接受在本研究其他中心访视 访视时,保证“一人一诊室”,优化访视流程,缩短随访时间。避免同一时间段预约多个受试者前来访视。每天定时将诊室门窗打开通风,保持空气流通,按医院防疫要求对诊室物品及地面进行消毒。

对在当地有相同项目,因某种原因本人无法前来接受随访的受试者,研究者可联系申办方,经申办方沟通协调,使其在当地研究中心进行访视。研究人员与当地研究者做好受试者病情等各方面的沟通工作,对整个访视过程进行详细记录。

远程访视如受试者因身体不适或疫情等原因不能来院,研究者可进行电话访视。通过电话评估受试者的状况及是否符合继续用药。药物采用指定快递寄送,由受试者本人亲自签收。签收后受试者将药物编号采取拍照形式通过微信和研究者核对,确保药物发放无误。若需留取血尿标本,在征得申办方同意的情况下,可在电话访视后一个月内来院补留样本。

COVID-19受试者的应对措施受试者一旦感染新冠病毒,可直接引起不良事件(AE)/严重不良事件(SAE)的发生。研究者需持续关注受试者病情的变化,注意用药的调整,在保证受试者安全的前提下,遵守试验的用药原则。如果受试者在服用激素或者免疫抑制剂,应酌情减量或者立刻停药,以免加重感染。COVID-19症状较轻的受试者在研究者的指导下可在当地对症治疗;症状较重者建议其来我科住院治疗,优先安排床位。

受试者在发生新冠病毒相关SAE时,研究者和申办方共同评估受试者的情况,若判定和研究药物相关,申办方将承担受试者的一切住院治疗相关费用。

访视记录

访视记录要全面 疫情期间,突发状况较多,所有临床试验相关操作均应详细记录在临床试验电子系统中,包括受试者访视的方式、流程、药物的发放形式等。研究者密切关注受试者随访期间的不良反应、合并用药,告知受试者完整保留外院就诊记录、化验结果、票据等原始资料,提醒受试者下次访视时带齐所有临床试验相关资料。

对于受试者访视及发药采取非常规方式完成随访的,项目组应将随访情况进行详细说明,在研究病历中记录访视变更原因、药物发放使用等重要研究过程,并按照伦理委员会相关要求进行伦理备案[6]。

加强联系,实时记录受试者病情变化 疫情还可能导致AE/SAE的漏报和延报,因为一些患者访视窗偏倚未能及时告知研究者病情的变化,也会影响AE/SAE发生时间和持续时间的判断。因此,疫情期间研究者需加强与受试者的联系,持续追踪其病情的变化,并且实时记录。这些数据对临床试验的结果有着重要意义。

研究药物管理

研究药物的管理是临床试验管理的核心,直接关系受试者的安全及试验结果的真实可靠[7],影响新药研发最终的成败与公众用药安全[8]。药物管理员要做好研究药物的接收、储存、发放等各方面的管理作用。

提前做好药物接收工作,保证研究药物库存疫情期间受一些因素的影响,药物的运输时间延长,为避免造成药物短缺,药物管理员需及时清点库存,保证研究药物的用量。特殊时期,必须提前进行药品申请和邮寄工作。药物管理员提前与申办方和物流公司沟通协调,告知医院相关防疫要求,避免因外包装消杀不合格等问题影响药物接收,尤其是冷链运输的药品,若未及时接收,会引起超温等严重问题而造成不必要的损失。

详细记录研究药物发放和回收情况研究药物凭研究者开具的处方单发放给受试者,在出入库登记表和药物分发记录表中做好相应记录。研究者与研究护士应提醒远程访视的受试者务必妥善保存剩余药物和外包装盒,下次面访时一并带来进行回收。药物管理员需将这些特殊情况做好详细记录,以免后期遗忘。

规范研究药物邮寄流程药物邮寄运输需满足研究药物的储存要求,由药物管理员从药物储藏室拿取药物后,按照申办方的要求,由指定的快递公司运送,寄送前需双人核对药物编号、受试者姓名和筛选号,如同时寄出多份快递,需在每盒药物外包装写上受试者筛选号以及姓名缩写,以免混淆。寄送前联系受试者,并告知快递单号,提醒其注意查收,保留快递底单至受试者文件夹中。受试者拿到药物后,将药盒上的药物编号拍照微信发送给研究者,再次核对药物,确保无误。药物管理员应建立研究药物邮寄登记表,详细记录邮寄时间、受试者筛选号、物流单位名称、物流单号等信息,留存证明。

受试者心理疏导

个体化心理疏导,提高受试者依从性COVID-19期间,受试者的心理会更加复杂,依从性会降低,失访率会升高。因此,新冠疫情期间关心受试者的心理状况,做好其心理疏导工作,进一步强化访视管理,可有效地控制受试者的感染风险,提升试验依从性,减少失访现象,避免临床试验数据缺失,保证药物临床试验顺利实施[9]。研究护士深入点对点了解受试者的个人情况,包括病情、心理、随访意愿、服药依从性等,针对受试者的心理顾忌采取针对性措施。同时,试验开始时我们也留取了家属的联系方式,对于一些依从性差的患者,试验期间加强和家属沟通,因为家属的支持可以充分调动患者的积极性,从而提高其依从性。

主动承担疫情相关额外费用,减轻受试者心理负担此外,疫情防控期间受试者参加试验所产生的额外费用,比如酒店隔离费用、核酸检测费用等,我们都与申办方沟通,给予受试者报销。面对这些特殊情况,我科研究人员都尽自己最大的努力解决受试者的实际困难,减轻其心理负担。

总 结

面对COVID-19的考验,需要积极应对、主动作为。根据国家药品监督管理局等领导部门制定的指导原则对本中心的临床试验方案执行过程进行调整,制定科学、合理的受试者管理流程。针对疫情防控所带来的影响,我科研究人员加强对受试者的管理,努力提高受试者依从性,尽可能保证临床试验方案按要求执行,将疫情对试验完整性的影响降至最低。

此外,这次疫情也给我们启示,临床试验各方应遵循“以受试者为中心的”原则,保持紧密沟通,积极探索解决问题的对策,调整相应的管理措施,完善应急预案管理体系,优化试验访视流程。信息化时代是社会发展的大趋势,从长远来看,信息化共享为临床研究工作创造了大量的探索性研究机会[10],目前国内临床试验信息化发展仍处于初步发展阶段[11]。未来我们将追求临床试验的远程化、信息化,以便在面对突发公共卫生事件时能够更好地保护受试者的安全,保证临床试验的质量。