同型半胱氨酸及尿蛋白肌酐比与糖尿病肾病的关系

贾楠,王连英,张雅静,赵翠伶,王京京,孙琛,李玉凤

(首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院内分泌科,北京 101200)

糖尿病肾病是2型糖尿病患者重要微血管病变之一,发病机制繁冗,若不及时干预,病情肆意进展,肾功能不断恶化,最终诱发终末期肾病[1]。由此可见探寻早期反映患者肾脏损害的生物学指标,对指导临床对糖尿病肾病患者的早期干预,延缓病情进展及改善预后十分有必要。研究[2-3]显示,尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine,UACR)目前已作为糖尿病肾病患者早期诊断的重要靶点。血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)在介导氧化应激反应、微血管内皮细胞损伤及微炎症方面具有重要价值,其在体内水平受胰岛素与糖代谢状态干扰,故推测血清Hcy在糖尿病肾病进展方面也存在一定的参与作用[4]。目前同时探寻血清Hcy及UACR在糖尿病肾病患者肾脏损害方面的研究较少。鉴于此,本研究拟观察糖尿病肾病患者合并不同程度肾脏损害时,机体血清Hcy及UACR的水平,并分析上述两者在糖尿病肾脏损害中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2021年12月首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院收治的400例糖尿病肾病患者为研究对象(糖尿病肾病组),其中男性198例,女性202例;选取同时期内收治的200例单纯2型糖尿病患者为对照组,其中男性107例,女性93例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)2型糖尿病患者符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]中相关诊断;(2)糖尿病肾病符合《糖尿病肾脏病诊治专家共识》[6]中相关诊断：指由糖尿病所致的慢性肾脏病,主要表现为尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g和(或)估算的肾小球滤过率<60 mL/min,且持续超过3个月;(3)纳入对象的一般资料及本次实验涉及实验室相关检查结果均保存完善,且本研究均严格遵照医学伦理委员会规定。排除标准：(1)合并其他肾脏疾病,如原发性肾小球肾炎、泌尿系统疾患等;(2)合并可能影响血清Hcy水平的其他疾病,如自身免疫性疾病、恶性肿瘤等;(3)合并精神疾患影响研究开展。

1.2 方法

1.2.1 血清Hcy、UACR检查方法 抽取空腹静脉血,高速离心(3 000 r/min,半径20 cm,10～15 min)后取上层清液,使用全自动生物化学设备(贝克曼AU 5 800)检测血清Hcy。UACR：送检清晨尿标本,采用酶法检测尿肌酐,免疫散射比浊法检测尿白蛋白,UACR≥30 mg/g视为异常。

1.2.2 分组方法 依据文献[7]中的分期标准：GFR≥90 mL/min为G1期,60～89 mL/min为G2期,30～59 mL/min为G3期,15～29 mL/min为G4期,<15 mL/min为G5期。本研究中将G1、G2期纳入早期糖尿病肾病组,G3～G5期纳入晚期糖尿病肾病组。2006年我国 eGFR协作组制定的中国人的改良MDRD公式eGFR =175× Scr-1.234×年龄-0.179(女×0.79)。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 分组情况

入组400例糖尿病肾病患者中,G1期102例(25.50%),G2期110例(27.50%),将G1、G2期患者纳入早期糖尿病肾病组(n=212);G3期74例(18.50%),G4期68例(17.00%),G5期46例(11.50%),G3～G5期糖尿病肾病患者纳入晚期糖尿病肾病组(n=188)。

2.2 两组患者一般资料比较

与2型糖尿病组患者相比,糖尿病肾病组患者血清Hcy及UACR水平较高,差异有统计学意义(P<0.05)。两组间其他资料对比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.3 影响2型糖尿病患者合并肾损伤因素的Logistic回归分析

将2型糖尿病患者是否合并肾损伤情况作为因变量(1=合并,0=未合并),将表1中有统计学差异的变量作为自变量(均为连续变量),经二元Logistic回归分析显示,2型糖尿病患者血清Hcy及UACR水平与患者发生肾损伤有关(P<0.05)。见表2。

表2 影响2型糖尿病患者合并肾损伤因素的Logistic回归分析

2.4 两组糖尿病肾病患者相关指标水平对比

与早糖尿病肾病组患者比较,晚期糖尿病肾病组患者血清Hcy及UACR水平较高,GFR水平较低,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组糖尿病肾病患者相关指标对比

2.5 血清Hcy及UACR与糖尿病肾病患者肾脏损害的相关性分析

经双变量Spearman相关性检验显示,血清Hcy及UACR水平与糖尿病肾病患者肾损伤(GFR水平)均呈负相关(r=-0.468、-0.719,P<0.05)。见表4及图1。

表4 血清Hcy与UACR与糖尿病肾病患者肾脏损害的相关性分析

3 讨论

糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的全身代谢性疾病,可引起大血管及微血管病变,前者是指心、脑及外周动脉血管的病变,后者主要是指肾脏、视网膜微血管病变[8]。糖尿病肾病发病机制复杂,病程进展迅速,因肾脏具有强大的代偿功能,当患者临床症状发生或出现实验室指标异常时,提示患者有可能已经进入肾功能损害的中晚期,此时,肾功能损害是不可逆的。临床上糖尿病肾病诊断相对难度较大,甚至需要病理穿刺活检,但因糖尿病原发疾病与患者个体需求等各方面原因,导致该种诊断方法开展受限[9-10]。故在糖尿病肾病早期予以准确评估及有效干预,对指导患者临床治疗,促进预后尤为必要。

Hcy是甲硫氨基酸中间产物,叶酸、维生素B12是Hcy代谢过程中重要辅助因子,被认为是引起血管损伤、动脉粥样硬化的重要氨基酸[11]。有学者[12]认为,Hcy与DM的发生发展密切相关,且很有可能参与糖尿病血管并发症的发展过程。Perlmutter等[13]指出Hcy水平是动脉粥样硬化的危险因素,与2型糖尿病大血管病变密切相关,且多个国内外研究[14]中已指出,Hcy水平与糖尿病肾病的相关性。本研究显示,与2型糖尿病组患者相比,糖尿病肾病组患者血清Hcy与UACR水平较高,提示血清Hcy、UACR可能与糖尿病患者发生肾损伤有关。分析原因可能为：血清Hcy在机体内主要经由转硫、再甲基化两种途径代谢,当上述两种途径代谢异常时,血清中Hcy即出现异常增高[15]。当个体罹患糖尿病后,血糖水平持续升高,胰岛素缺乏,导致胱硫醚β合成酶及四氢叶酸还原酶活性降低,导致血清Hcy升高;在糖尿病疾病进展中,糖代谢紊乱,诱发肾脏退行性病变,毛细血管间肾小球硬化症,增加血清Hcy表达;血清Hcy在血液中氧化,高表达血清Hcy生成的过剩氧化剂,损害微血管内皮细胞,影响凝血因子功能,脂肪堆积在血管壁诱发小动脉血管栓塞,刺激细胞中炎症因子分泌增多,加重血管壁与血管内皮损伤,另外血清Hcy还可导致微血管中平滑肌细胞增殖,进而加速微血管损伤,诱发并加重患者糖尿病肾病损害[16-19]。尿白蛋白属于中分子量的蛋白质,一般情况下,诸多白蛋白无法通过,但糖尿病肾病患者因免疫、代谢等异常,造成滤过膜负电荷减少,静电排斥力下降,机械屏障损害,导致白蛋白漏出,继而出现蛋白尿,但需要注意的是,尿白蛋白会受患者进食、情绪等诸多因素干扰,稳定性不理想,故单纯依赖尿白蛋白评估患者肾功能,特异性较低[20]。肌酐属于小分子物质,在经过肾小球时被重吸收的量很少,每日肌酐生成量相对稳定,因此本研究采用尿白蛋白与肌酐比值来校正单纯尿白蛋白稳定性差的不足。Logistic回归分析显示,2型糖尿病患者血清Hcy及UACR水平与肾脏损伤有关。

本研究显示,晚期糖尿病肾病组患者血清Hcy与UACR水平高于早期糖尿病肾病组患者,GFR水平低于早期糖尿病肾病组患者;经双变量Spearman相关性检验显示,血清Hcy及UACR水平与糖尿病肾病患者肾脏损害(GFR水平)均呈负相关,提示临床中积极干预糖尿病肾病患者血清Hcy及UACR水平利于延缓肾脏损害。

综上,血清Hcy及UACR水平与糖尿病肾病患者肾脏损害(GFR水平)密切相关,临床中需定期检测血清Hcy及UACR水平,利于评估患者肾脏损害程度及延缓糖尿病肾病的进展。