健脾利湿化痰祛瘀法治疗活动期甲状腺相关性眼病临床研究※

师金娟 张 慧 张 莉 胡春平 刘曼曼 冯珍凤 陈见纺 严 军△

(1.上海市嘉定区中医医院内分泌科,上海 201899;2.上海健康医学院附属嘉定区中心医院感染科,上海 201800;3.上海健康医学院附属嘉定区中心医院心内科,上海 201800)

甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy,TAO)是与甲状腺功能异常密切相关的炎症性免疫性疾病。以结膜水肿、眼睑增厚、眼球突出、复视为主要表现,严重者可出现失明[1]。而在Graves病患者中,大约每20人中就有1人患有中重度TAO[2]。现代医学主要采用免疫抑制剂、糖皮质激素、局部放疗及手术等方法治疗,患者接受程度不高,且副作用大。相较于西医治疗,中医辨证论治在缓解TAO临床症状、减轻副作用、改善免疫方面具有独特优势[3]。健脾利湿化痰祛瘀法治疗活动期TAO的组方为上海市嘉定区中医医院内分泌科多年临床经验总结而成,既往研究显示,该组方治疗TAO总有效率为85.71%[4]。2020年10月至2021年12月,我们采用健脾利湿化痰祛瘀法治疗活动期TAO 45例,并与注射用甲泼尼龙琥珀酸钠针静脉滴注治疗45例对照,观察对患者突眼度、临床活动度评分(CAS)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、透明质酸(HA)水平的影响,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部90例均为上海市嘉定区中医医院内分泌科就诊的中重度活动期TAO患者,按照随机数字表法分为2组。治疗组45例,男17例,女28例;年龄18～58岁,平均(41.9±13.2)岁;病程9～65个月,平均(25.2±13.8)个月。对照组45例,男19例,女26例;年龄18～60岁,平均(41.7±14.6)岁;病程8～58个月,平均(24.0±14.1)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照《实用内科学》[5]及2021年欧洲甲状腺学会/欧洲Graves眼病专家组(EUGOGO)Graves眼病指南中关于Graves眼病的相关诊断标准[6]。本研究仅选取甲状腺功能亢进症所致的TAO患者。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]及《中医诊断学》[11]辨证为脾虚湿阻、痰结血瘀证。主症:目突,眼睑肿胀,畏光流泪;次症:神疲乏力,少气懒言,大便稀溏。舌质淡胖或紫暗,舌苔白腻,脉细涩或缓。

1.2.3 纳入标准 符合上述西医诊断标准及中医辨证标准;中重度活动期TAO[7-8],CAS≥3分[9];本研究经医院医学伦理委员会审查批准。

1.2.4 排除标准 ①其他导致突眼的疾病;②合并心、脑血管、肝、肾和造血系统等原发性及继发性疾病者;③血清甲状腺素水平不正常;④妊娠或哺乳期妇女;⑤对本研究中药物或治疗不耐受者。

1.3 治疗方法 2组均予常规抗甲状腺药物治疗。

1.3.1 对照组 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠针(国药集团容生制药有限公司,国药准字H20070007)500 mg,加入0.9%氯化钠注射液500 mL,每周1次静脉滴注,连续给药6周,6周后减量为250 mg/周,再连续给药6周,累计给药量4.5 g。

1.3.2 治疗组 予健脾利湿化痰祛瘀法治疗。药物组成:黄芪30 g,生白术10 g,茯苓15 g,半夏10 g,陈皮10 g,夏枯草15 g,穿山龙30 g,防己10 g,车前子15 g,水蛭6 g,炙甘草6 g。每日1剂,水煎2次取汁400 mL,分早、晚2次口服。

1.3.3 疗程 2组均治疗12周。

1.4 观察指标及方法 观察患者的中医证候评分、突眼度、CAS评分、HA、IGF-1的变化情况及治疗结束后不良反应情况。

1.4.1 中医证候评分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]对眼睑肿胀、畏光流泪、神疲乏力、少气懒言、大便稀溏症状进行评分,按照症状无、轻、中、重分别记0、1、2、3分,治疗前后各评价1次。

1.4.2 突眼度 使用眼球突出计测量,分别于治疗前后及第24周随访时各测1次。

1.4.3 CAS评分 参照EUGOGO推荐的临床评分标准[6],共7项评分,每项1分,≥3分为活动期。分别于治疗前后及第24周随访时各测1次。

1.4.4 实验室指标 2组治疗前后及第24周随访时均清晨空腹采集肘静脉血,采用酶联免疫吸附法检测HA、IGF-1水平。

1.4.5 不良反应发生情况 统计2组治疗期间不良反应发生情况。

1.5 疗效标准 临床控制:疗效指数≥90%;显效:70%≤疗效指数<90%;有效:30%≤疗效指数<70%;无效:疗效指数<30%[10]。疗效指数=(治疗前中医证候评分-治疗后中医证候评分)/治疗前中医证候评分×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率93.3%(42/45),对照组总有效率68.9%(31/45),治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 治疗组治疗后中医证候各项评分均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组治疗后均低于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05),对照组治疗后畏光流泪、眼睑肿胀评分均较本组治疗前降低,比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分,

2.3 2组治疗前后突眼度比较 2组治疗后及随访时突眼度均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组随访时突眼度低于对照组同期,比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后突眼度比较

2.4 2组治疗前后CAS评分比较 2组治疗后及随访时CAS评分均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组随访时CAS评分低于对照组同期(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后CAS评分比较 分,

2.5 2组治疗前后IGF-1、HA水平比较 2组治疗后及随访时IGF-1、HA水平均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组治疗后及随访时IGF-1、HA水平均低于对照组同期(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后IGF-1、HA水平比较

2.6 2组治疗后不良反应发生情况 治疗后2组均有不同程度的不良反应发生。治疗组出现胃部不适2例,不良反应发生率4.4%;对照组出现肝功能异常3例,血糖升高2例,骨质疏松3例,不良反应发生率17.8%。治疗组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。

3 讨论

现代研究认为,TAO患者眼部的改变是由炎症细胞产生的细胞因子等激活眼眶成纤维细胞(OF)增殖,并分泌大量的葡氨聚糖(GAG),导致眼眶脂肪组织增多、眼外肌水肿和纤维化。HA为GAG的主要成分[12]。TAO主要累及眼眶脂肪组织及眼外肌,其最主要的临床表现为HA生成增多导致眼球突出和眼外肌纤维化。而促甲状腺激素受体抗体(TSHR)及胰岛素样生长因子-1抗体(IGF-1R)均表达在眼眶成纤维细胞中[13]。IGF-1R对TAO的发生和发展起到了促进的作用[14]。有学者发现,IGF-1R是TAO眶周脂肪衍生间质细胞增生前或者脂肪组织生成前的影响因素[15],抑制IGF-1R活性或阻断IGF-1与IGF-1R的结合可能是治疗TAO的潜在靶点[16]。鉴于以上理论和研究,结合中重度TAO一线推荐治疗方案为大剂量糖皮质激素冲击治疗[6],因此本研究对照组选用甲泼尼松龙琥珀酸钠针进行为期12周的治疗。

TAO属中医学“鹘眼凝睛”范畴。该病名最早见于《世医得效方眼科》“轮硬而不能转侧,此为鹘眼凝睛”,是指眼球胀硬突起,如鹘鸟之眼凝视之状,不能转动,也被称为 “神目自胀”“鱼睛不夜”“肿胀如杯证”。其病因多与情志内伤、风热邪毒、禀赋不足等相关,因肝郁化火,痰火上结,脾虚生痰,气滞血瘀,痰瘀互结,阻滞目络[17-18]。本病病位在目,病机关键为肝脾肾脏腑功能失调,气血津液代谢失常,病理产物为痰、瘀[19-20],治以健脾利湿化痰祛瘀。本研究中药组方采用“二陈汤”理气化痰和“防己黄芪汤”健脾利水之意,方中黄芪为君,其味轻,具有健脾益气的功效;生白术、茯苓健脾利水渗湿,健脾以助脾运化,既可“扶土”,又能防止脾虚生湿、生痰;半夏化痰散结;陈皮理气健脾,燥湿化痰,并助脾运,行黄芪补药之壅滞;夏枯草具有散结燥湿、清肝明目功效;穿山龙清肝化痰散结;防己、车前子清肝明目,利水消肿;水蛭破血逐瘀;炙甘草补中益气,调和诸药。现代药理研究发现,黄芪多糖有调节免疫功能[21];茯苓在抗炎、免疫调节、抗肿瘤等方面均有作用[22];夏枯草在抗炎、调节免疫方面发挥作用[23];穿山龙总皂苷对体液及细胞免疫功能均有作用[24];汉防己甲素能抑制成纤维细胞增殖[25]。全方标本兼治,补泻同施,痰瘀共治,寒温并用,共奏健脾利湿、化痰祛瘀、散结明目之功。

本研究结果显示,治疗组疗效优于对照组(P<0.05),治疗组治疗后中医证候各项评分均低于对照组(P<0.05)。提示健脾利湿化痰祛瘀法治疗活动期TAO疗效明确,能够改善临床症状。糖皮质激素抗炎作用强,能够改善自身免疫抗体水平。因此在第12周时,2组突眼度及CAS评分无统计学差异,但2组第24周随访发现,治疗组突眼度及CAS评分优于对照组(P<0.05),说明停药后治疗组疗效稳定性更佳。2组治疗后及随访时IGF-1、HA水平均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组治疗后及随访时IGF-1、HA水平均低于对照组同期(P<0.05)。提示健脾利湿化痰祛瘀法治疗活动期TAO能够调节机体免疫代谢,降低自身免疫抗体水平,使得TAO得到改善。不良反应发生情况比较,治疗组低于对照组(P<0.05)。糖皮质激素应用中容易出现不良反应,中医药治疗TAO不良反应低,安全性高。

综上所述,健脾利湿化痰祛瘀法治疗活动期TAO疗效明确,能够改善临床症状。但本研究存在样本量小,后期随访时间短等局限,对TAO复发情况观察不足。因此,接下来仍需进一步扩大样本量,延长随访时间继续研究。同时,治疗组方主要作用应为调节免疫,但对于作用靶点,仍需进一步研究。