使用EndoArt®人工角膜内皮层膜片治疗角膜内皮失代偿的初步临床观察

武瑶 刘密密 郭莉莉 陈蔚

作者单位：1海南（博鳌）国际眼视光眼科医院，博鳌 571437；2温州医科大学附属眼视光医院，温州 325027

角膜内皮移植术是目前治疗角膜内皮失代偿的主要方法，但由于角膜供体稀缺，所以临床有许多角膜内皮失代偿患者无法得到及时的手术治疗。为了解决角膜供体稀缺问题，以色列EyeYon Medical公司研发并生产世界上首款人工材料角膜内皮膜片——EndoArt®人工角膜内皮层膜片。目前EndoArt®产品还未在我国正式获批上市，但依托海南博鳌乐城国际医疗旅行先行区的特许政策。海南（博鳌）国际眼视光眼科医院在博鳌超级医院的支持下，获得EndoArt®人工角膜内皮层膜片的使用资格，并在符合适应证的4例患者中成功实施手术。目前患者恢复情况良好，取得了较为满意的初步临床治疗效果。现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性系列病例研究。收集2023 年3—9 月于海南（博鳌）国际眼视光眼科医院就诊，接受EndoArt®人工角膜内皮层膜片行人工角膜内皮移植手术，治疗角膜内皮失代偿导致持续性角膜水肿的患者，共4例（4眼），其中女性3人，男性1人。患者1～3号均为女性患者，均是因在外院行“白内障超声乳化吸出术+人工晶状体植入术”，术后术眼出现持续性角膜水肿，诊断为术眼角膜内皮失代偿；患者4 号为男性患者，因病毒性角膜炎导致的双眼角膜内皮失代偿合并双眼白内障，于2022 年3月在温州医科大学附属眼视光医院行“右眼白内障超声乳化吸出术+人工晶状体植入术+角膜内皮移植术”，术后术眼角膜内皮植片失去功能导致持续性角膜水肿。4位患者的平均年龄为72.0岁。

本研究遵循赫尔辛基宣言，研究中所有患者已被告知使用EndoArt®人工角膜内皮层膜片进行治疗，均签署手术知情同意书及特殊耗材使用同意书，并通过海南博鳌超级医院伦理委员会审批（批号：CY-LL2302016）。

1.2 术前及围手术期管理

术前对4例患者全身及眼部状况进行检查、评估并记录。收集所有患者术前裸眼视力（UCVA）、眼压、中央角膜厚度（CCT）及视觉模拟评分（Visual analogue scale，VAS）等数据。4例患者眼部及全身状况均可耐受手术。所有患者术前术眼均局部滴用0.5%左氧氟沙星滴眼液预防感染，其中患有病毒性角膜炎的患者局部加用更昔洛韦眼用凝胶抗病毒治疗。所有患者术前30 min使用20%甘露醇注射液快速静脉滴注。

1.3 手术方法及过程

对患者实施麻醉，待麻醉成功后开始进行如下手术操作：在角膜上方距离角巩膜缘2 mm处，做一大小2.2 mm巩膜隧道切口为主切口，3点位方向做前房灌注，环形撕除角膜中央7.5 mm直径的病损角膜内皮层及后弹力层。将EndoArt®人工角膜内皮层膜片展开，分辨正反面及方向后将膜片植入前房，调整膜片位置，前房注入适量惰性气体固定膜片。采用10-0 尼龙线于12 点位将人工膜片与植床缝合1针，使得膜片与植床贴合紧密。使用10-0尼龙线缝合主切口1 针。术中光学相干断层扫描（OCT）结果显示，EndoArt®人工角膜内皮层膜片于角膜后方贴附完好。妥布霉素地塞米松滴眼液滴用术眼后，配戴角膜绷带镜，手术结束。所有手术均由同一位专家主刀成功完成。

1.4 术后管理

所有术后患者在院观察，病情稳定后，出院门诊随访（目前对所有患者均已完成6 个月的随访记录）。期间监测患者UCVA、眼压、CCT及VAS相关数据变化，观察患者膜片贴附稳定性、记录因膜片植入产生的不良反应及其他相关并发症发生情况。术后继续局部滴用0.5%左氧氟沙星滴眼液预防感染，同时滴用妥布霉素地塞米松滴眼液抗炎治疗，其中患有病毒性角膜炎的患者局部加用更昔洛韦眼用凝胶抗病毒治疗和他克莫司滴眼液抗排斥治疗。

固定膜片的缝线在确认膜片明确附着角膜后，不早于12周内拆除，如术后发生膜片贴附不良，行前房再次注气手术治疗。

2 结果

2.1 CCT和视力情况

4位患者CCT较术前基线水平均有不同程度的下降（表1）。患者1 号，前节OCT检查提示：术前CCT最大值可达993 μm，术后CCT逐渐开始下降，2个月CCT可达635 μm（图1），较术前下降约300 μm，术后6个月CCT为696 μm，角膜水肿情况较术前明显好转。患者2号，术前CCT高达851 μm，术后2个月，CCT下降至548 μm，较术前下降约300 μm，角膜水肿情况得到改善（图2），术后6 个月CCT为569 μm，患者病情稳定。3号患者，术前CCT最大值802 μm，术后2个月，CCT下降至486 μm，较术前下降约300 μm，角膜水肿好转（图3），术后6 个月CCT为536 μm，患者病情稳定。患者4 号，前节OCT检查提示：术前CCT值669 μm，术后第1 d CCT可达399 μm，术后2个月复查CCT可达399 μm，较术前下降270 μm（图4），角膜水肿好转。4 位患者中其中3位患者术后UCVA较术前基线值可见提高（表1）。

2.2 眼压和VAS情况

4例患者术前及术后眼压均在正常范围内。术前VAS评分结果显示，有3例患者的评分在8分以上，为“差”，1例患者的评分为6分，为“可”；术后第1 dVAS评分结果显示，所有患者VAS较术前略有增加，除病例1 外评分均在8 分以上，为“差”；术后6个月VAS评分结果显示，4位患者中，有3位患者术后VAS评分较术前明显下降，提示，所有患者自觉术后眼痛症状明显缓解（表1）。

表1.4例患者手术前后中央角膜厚度、裸眼视力、眼压和视觉模拟评分的变化Table 1.Changes in CCT, UCVA, IOP and VAS

2.3 膜片贴附稳定性、膜片排斥反应及其他并发症发生情况

在随访期间，有2例患者因前房炎症反应，出现一过性角膜水肿加重（患者2号于术后1个月时，CCT升高至695 μm，患者3号于术后1周时，CCT升高至631 μm），经过激素药物治疗后，炎症得以控制，角膜水肿情况好转。所有患者的人工角膜内皮层膜片均稳定贴附，未发生因膜片植入产生的不良反应及其他并发症。

3 讨论

角膜内皮细胞形状扁平，呈六角形，且富含线粒体，均匀一致的单层排布在角膜后表面，构成角膜内皮层。角膜内皮层作为角膜的“水泵系统”，允许并控制房水中的溶质和营养物质从角膜后表面运输到角膜基质和角膜上皮中，并将角膜基质和上皮中的水以相反的方向泵入房水中，维持角膜在光学透明所需的轻度脱水状态[1]。

角膜内皮细胞随年龄增长出现生理性减少，健康的人角膜内皮生理损失率为0.6%/年[2]。临床中评价角膜内皮细胞功能的主要指标包括：角膜内皮细胞密度、细胞面积的变异系数、六边形细胞百分数、细胞面积标准偏差等[3]。同时也可通过角膜基质层的水肿情况评估角膜内皮细胞的功能状态。

图1.1号患者术前和术后2个月AS-OCT检查Figure 1.AS-OCT examination images before and 2 months after surgery of patient 1

图2.2号患者术前和术后2个月眼前节照片Figure 2.Anterior segment photo before and 2 months after surgery of patient 2

图3.3号患者术前和术后2个月眼前节照片
Figure 3.Anterior segment photo of before and 2 months after surgery of patient 3

图4.4号患者术前和术后2个月AS-OCT检查Figure 4.AS-OCT examination images before and 2 months after surgery of patient 4

长期高眼压状态（绝对期青光眼）、遗传性因素（Fuchs角膜内皮营养不良）、免疫性因素（角膜移植术后移植植片失去功能）、反复的炎症性因素（ICE综合征、葡萄膜炎）、手术性创伤因素（以角膜为切口的内眼手术）、外伤性因素和感染性因素（病毒性角膜炎）等病因，可引发角膜内皮细胞丢失、形状异常，导致角膜内皮功能不可逆性的永久损伤，最终形成角膜内皮失代偿[4-7]。不同原因、不同病程的角膜内皮失代偿的临床表现并不完全相同，可存在不同程度的角膜基质水肿、视力下降、眼睛疼痛等症状。当角膜内皮细胞密度降至400/mm2以下，角膜内皮失代偿进入终晚期，表现为角膜上皮和基质层长期持续水肿，角膜上皮和上皮下形成水泡，造成大泡性角膜病变[8-9]。

角膜移植手术是治疗角膜内皮失代偿的主要途径，然而，我国每年仅能完成约1万台角膜移植手术，存在角膜供给严重不平衡矛盾，并且由于角膜疾病的复杂性，对于特殊类型角膜疾病，同种异体角膜移植术并不能达到治疗效果。为解决临床棘手问题，EndoArt®人工角膜内皮层膜片得以研发，该产品已经获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）突破性医疗器械认证和中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的创新医疗器械认证，成为全球唯一一款同时获得FDA和NMPA创新器械认证的眼科产品。EndoArt®完全由人工材料合成，是一种透明、可折叠、具有生物相容性的圆顶状眼内植入物，直径6.0 mm，厚度50 μm，曲率类似于角膜后曲率，利用甲基丙烯酸羟乙基酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物不透水的特点，在植入膜片后，可物理性的减少房水向中央角膜基质的流动，以达到恢复中央角膜基质中的液体稳态平衡，减轻中央角膜水肿症状。通过我们的临床观察，对于膜片未覆盖的周边角膜部分，角膜局部水肿状态亦有缓解。同时在植入膜片初期，利用注入的惰性气体产生表面张力，产生机械性支撑作用，将膜片固定到角膜后，随后膜片与植床产生自然愈合生物反应，产生促进粘性蛋白贴附在膜片表面，使得膜片与植床贴附牢固。并且人工合成材料不存在植入后排斥反应，亦不存在病毒及其他微生物感染风险。使得EndoArt®可作为永久性眼内植入物，为慢性角膜持续水肿的患者提供了可能的治疗选择[10]。

本研究初步观察分析4例在我国使用EndoArt®人工角膜内皮层膜片，治疗角膜内皮失代偿引发的持续性角膜水肿的疗效。结果表明：术后6个月随访期内，4 例患者CCT最大值较术前基线水平，均有不同程度的下降，虽然其中有2例患者，在随访期间因前房炎症反应，出现一过性角膜水肿加重，但经过激素药物治疗后，炎症得以控制，角膜水肿情况好转。患者4 号，术后6 个月随访时，因个人原因，检查配合度欠佳，但裂隙灯检查结果提示，患者角膜水肿较术前缓解，病情稳定。提示EndoArt®人工角膜内皮膜片治疗角膜内皮失代偿引发的角膜持续性水肿有效。此外，本研究结果还表明，4位患者中，有3位患者术后UCVA较术前基线值可见提高，这一结果与国外Auffarth等人[10]的观察术后患者视觉质量提高保持一致。

从安全性上看，4例患者术后膜片均稳定贴附，未发生因膜片植入产生的不良反应及其他并发症。VAS评分提示，所有患者自觉术后眼痛症状明显缓解，取得了满意的初步临床治疗效果。但其中4位患者术后第1天VAS评分较术前略有增加，可能原因是术中给与前房惰性气体注入，暂时性引发患者眼部不适感增加，或者手术应激所引发全身不适感增加。其中患者2号术后第1天反应较为严重，血压一直维持在160～170 mmHg/90～100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），并且多次呕吐胃内容物，导致患者全身状态一般，拒绝做眼科相关检查。对此，我们使用裂隙灯显微镜观察到患者眼部病情平稳，并且指测眼压正常，建议患者综合医院调节血压治疗，故患者2号术后第1天CCT值未能监测记录。

EndoArt®人工角膜内皮层膜片未在我国正式获批上市，国内暂无相关临床研究报道。并且国外相关研究报道也比较少。虽然本研究缺乏大样本、长时间、多中心临床研究结果，但本研究提示该产品在我国人群中使用过程中安全有效。为临床治疗角膜内皮失代偿引发的持续性角膜水肿提供新的治疗方法和新的研究思路。在今后的研究中，我们将进一步完善相关临床研究工作。

综上所述，EndoArt®人工角膜内皮层膜片可以代替人角膜内皮，对于慢性持续性角膜水肿的治疗安全有效。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 武瑶：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。刘密密：参与选题、设计和修改论文的结果、结论。郭莉莉：收集数据和参与选题。陈蔚：参与选题、设计、资料的分析和解释，修改论文中关键性结果、结论，根据编辑部的修改意见进行核修