呼吸面罩产品技术审评关注点探讨

柴谦 刘凤林 王晓晨 杜文新 张梅 杜旭 楚姗姗 山东省食品药品审评查验中心 （山东 济南 250000）

内容提要：呼吸面罩是患者进行无创呼吸机通气时气体进入患者体内的重要通道。文章基于相关产品的审评经验积累并结合《呼吸面罩注册审查指导原则》的编写工作对呼吸面罩产品在技术审评中的主要关注点进行解析，包括主要性能指标、生物相容性评价、产品消毒灭菌研究等内容，以期为呼吸面罩产品的注册申报及技术审评提供参考。

在重症医学领域、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征等的治疗中，为稳定患者病情，挽救生命，常需要进行呼吸机给氧通气，在无创呼吸机通气或急救转运过程中使用简易呼吸器通气时，呼吸面罩是气体进入患者体内通道中的一个重要部分[1,2]。与麻醉面罩不同，呼吸面罩作为呼吸机与患者间的通气通道，在临床应用和家庭自用中十分广泛，呼吸面罩大部分是可以重复多次使用的，使用时间几天到几个月不等，产品多是非无菌提供，使用过程中需要对产品进行清洗和消毒。麻醉面罩一般是在麻醉诱导阶段麻醉气体进入患者体内的通路，需要医生辅助操作进行麻醉气体吸入，产品一般无菌提供，一次性使用，相对来说麻醉面罩使用时间更短，有专业医护人员看护，使用风险更低。但经过调研发现，目前临床使用中仍存在一些问题。如麻醉面罩与呼吸面罩混淆使用的问题，呼吸面罩与呼吸管路或呼吸机接口不一致的问题，不同类型的呼吸面罩与呼吸机的配合性问题，长时间重复使用的呼吸面罩的消毒问题等。因此，本文通过在《呼吸面罩注册审查指导原则》制定过程中的研究，结合临床使用中亟待解决的问题，介绍了呼吸面罩产品在审评过程中的主要关注点。

1.呼吸面罩产品概述

1.1 呼吸面罩简介

呼吸面罩通常由头带、额垫、面罩、接口、和密封垫组成，可以包含排气口、防窒息阀等。产品面罩主体多采用聚氯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等材料制成，密封垫与面部接触，所用材料需要具有较好的弹性和柔软性，比较常见的为硅胶材料制成。

呼吸面罩通过呼吸管路与呼吸机或直接与简易呼吸器相连，面罩通过头带，额垫等固定于使用者面部，使面罩与面部密切贴合，呼吸机产生的氧气经鼻、口输入气道，以此作为气体进入患者体内的通道。含排气口和防窒息阀的面罩可通过排气口排出患者呼出的CO2，可通过单管路与单水平正压呼吸机相连，而不含排气口和防窒息阀的面罩只能通过双管路与双水平正压呼吸机相连，所配合使用呼吸机必须具有主动呼气阀、安全活瓣系统、警报装置。

1.2 呼吸面罩产品的主要风险

呼吸面罩主要存在的风险包括原材料生物学危险，产品功能丧失或变坏带来的风险，操作危险、标识或使用不当等信息危险等。①呼吸面罩产品多采用高分子材料、硅橡胶等制成，原材料本身可能存在生物相容性问题；产品生产过程中也会添加加工助剂，可能会导致产品小分子物质残留过多。这些都可能引起产品细胞毒性超标，发生刺激或致敏反应，引起患者呼吸道感染，存在生物学危害的风险。②在生产或储运过程中，可能存在由于不合适的工艺参数设置，加工工艺控制不严格，生产环境中粉尘、微生物等有害物质污染产品引入的风险。储运条件不符合要求，意外机械性破坏等原因导致产品出现面罩罩体与接头分离、面罩罩体与密封垫粘结部位分离等问题。③由于产品设计不合理、说明书标识不明确、规格型号选用不当、连接不正确、消毒不彻底等问题，存在产品接头与呼吸管路不匹配、罩体对面部的压力性创伤、产品污染、患者感染等风险。④呼吸面罩产品在临床使用过程中可能存在操作者操作不熟练、没有注意说明书中的禁忌证、超出产品最长使用时限使用等问题，存在产品引起患者接触部位过敏或刺激、引起交叉感染、无法达到满意的使用效果等风险。

根据产品可能存在的主要风险，从保障产品安全性和有效性的角度出发，本文简单阐述在该类产品的技术审评中的主要关注点。

2.呼吸面罩产品主要审评关注点

2.1 技术要求中主要性能指标的制定及研究

呼吸面罩作为气体进入患者体内的通路，确保气流的畅通性和安全性是在产品设计开发过程中应该考虑的，面罩的类型，排气口的位置和大小主要影响产品以上的气流特性。在确定产品类型和排气口的时候应对以下性能进行研究。

2.1.1 排出气流量。排出气流量指的是面罩在一系列的呼吸机工作压力下的排出气流流量值，也可以是面罩的压力流量曲线，主要用来评估面罩和与其相连的呼吸机等设备的兼容性。一般调节流量源产生呼吸设备的最小额定压力、额定压力范围的1/4、1/2、3/4、最大额定压力，在患者连接口处用流量计分别测量流速，即得产品的压力流量值。呼吸设备的工作压力一般在4～40cmH2O。

2.1.2 气阻。气阻指的是在一定的压力流量下，从患者连接口到患者口鼻之间的面罩的压力降，在不同的压力流量下，面罩的气阻也会改变。该性能指标跟产品的设计相关。通过调节流量源在患者连接口处产生典型的工作流量，一般选取50L/min、100L/min，分别测量相应流量下面罩前后的压力差值，该差值即为典型工作流量下的气阻。

2.1.3 防窒息阀的开关压力。防窒息阀是在呼吸设备正常工作压力流量下保护患者能够根据呼吸设备的流量正常通气，正常情况下，防窒息阀应该是保持关闭状态面罩与外界大气断开；另一方面，在发生设备故障时防窒息阀可以打开，面罩与大气连通，使患者产生的CO2通过防窒息阀出口排出，避免过多的CO2重复呼吸，防止窒息。在产品设计的过程中应考虑防窒息阀的开启和关闭压力，以确保防窒息阀可以正常工作，起到防窒息作用。防窒息阀的开启压力是在初始防窒息阀关闭的状态下，持续降低流量源流量到足够小时，防窒息阀激活打开与外界大气连通时的压力。防窒息阀关闭压力是在初始防窒息阀打开与大气连通的状态下，持续增加流量源流量到足够大，防窒息阀关闭与外界大气断开时的压力。

2.1.4 CO2重复呼吸。在患者呼吸治疗的过程中，应该使患者吸入气流中残余的呼出CO2降低至可接受的水平。CO2重复呼吸主要与面罩的形式尺寸、排气孔的大小和位置、在呼吸设备工作压力下的平均流速、患者的呼气期间等有关。当CO2含量增加20%，患者吸入CO2的时间加权平均值为1%。单一故障状态下，应限制CO2含量增加为60%，此时患者吸入CO2的时间加权平均值为3%。用正常状态下和单一故障状态下CO2含量增加量来判定CO2重复呼吸。

2.1.5 单一故障状态下的呼吸。正常情况下，呼吸面罩防窒息阀关闭与外界空气断开，呼吸设备产生的气流可以顺畅地供患者治疗。该性能模拟在故障状态下，即呼吸面罩防窒息阀打开与大气连通时，面罩吸气和呼气的阻力。设定流量源流量分别为-50L/min和+50L/min，在防窒息阀外测量压力计的压力，分别模拟吸气压力和呼气压力。

2.1.6 安全性和有效性指标确定依据及相关研究资料。技术审评中应关注产品的安全性和有效性指标确定的依据及相关的研究资料主要包括：气阻、排出气流、CO2重复呼吸等与临床使用息息相关，其研究资料应结合临床使用情况符合临床使用的要求。

2.2 产品的生物相容性评价

产品的生物学评价是产品在实际应用中对使用者的适应情况及生物学风险的评价。应根据《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械[2007]345号）选择合适的生物学评价路径实施生物学评价。

在正常使用状态下，面罩与人体面部直接接触应根据GB/T 16886.1-2022结合产品的累计使用时间选择合适的生物学评价终点进行评价，且面罩与患者气道接触，应根据ISO 18562系列标准通过化学表征的方法对产品进行生物相容性评价。根据产品适用病症不同，产品与患者累计接触多为长期或持久接触，按照GB/T 16886.1-2022的评价方法应进行细胞毒性、致敏反应和皮肤刺激试验。ISO 18562系列标准给出了呼吸气体同类生物相容性评价的方法和试验，该标准的第一部分已同等转化完成，即YY/T1778.1，标准的其他部分正在转化中。企业在注册申报时也应按照标准要求对颗粒物质排放、挥发性有机物排放、冷凝物中的可沥滤物进行评价。颗粒物质排放分别对直径≤2.5μm的颗粒物浓度和直径≤10μm的颗粒物浓度进行评价；挥发性有机物排放评价是根据产品使用时间分别对检测0时（初始状态）、24h、168h（7d）时的挥发性有机物进行分析；冷凝物中的可沥滤物评价是对冷凝物中的挥发性有机物、半挥发性有机物、不可挥发性有机物进行分析。

在注册审评时应注意以下问题：①呼吸面罩产品与气路接触，用化学表征来进行生物学风险评价是注册人容易忽略点，应关注注册人应用ISO 18562系列标准的评价。②生物学评价的终点选取主要取决于产品与人体的接触部位及累计接触时间，应关注评价终点的合理性，如果面罩形式为鼻枕形式，鼻枕插入鼻腔与鼻黏膜接触，则应按照黏膜接触来评价，相应所评价的生物学终点应增加急性全身毒性、亚急性全身毒性、植入反应，对于累计接触时间超过30d的鼻枕还应增加亚慢性毒性、慢性毒性、遗传毒性的评价终点。③对于豁免生物学试验的情况，如医疗器械材料在具体应用中具有可论证的使用史的，可以采用有关经验研究或实际实验及上市使用史进行评价而可以不再进行生物学试验，应关注豁免生物学试验的文件，包括资料性数据和产品上市历史试验数据，以证明生物学风险是可以接受的[3]。

2.3 产品清洗消毒灭菌和产品稳定性研究

2.3.1 清洗消毒。呼吸面罩产品在临床应用中较多是单人重复使用，产品出厂为非无菌提供。患者使用时需要进行定期清洗和消毒。技术审评中应关注产品的清洗消毒研究，清洗消毒方式根据产品材料耐高温、耐摩擦、耐化学消毒剂性能等选择，并对清洗消毒效果和耐受次数进行验证。可重复使用呼吸面罩一般每日或每次使用后清洗。根据不同材质可采用高温消毒、化学消毒、等离子灭菌系统消毒等方法。

2.3.2 产品灭菌。对于无菌提供，一次性使用的呼吸面罩产品，应关注产品的灭菌研究资料，灭菌研究应参考GB 18280、GB 18279等系列标准选择合适的灭菌方式，对产品与灭菌过程的适应性、包装与灭菌过程的适应性、灭菌工艺和无菌保证水平等进行确认。采用环氧乙烷灭菌的，还应对其解析的条件及残留毒性等进行研究。2.3.3稳定性研究。对于可单人重复使用的面罩产品，应对产品使用时间进行研究，在常规使用及清洗消毒情况下，结合产品相关生物学及性能的研究，确定产品的使用时间。对于无菌提供一次性使用的产品，应结合产品的包装及储存运输条件确定产品的有效期，有效期可通过加速老化试验或实时老化试验的方式来获得。

2.4 产品免临床评价

呼吸面罩产品列入了《免于进行临床评价医疗器械目录》[4]（2023年）（以下简称《目录》），《目录》中的产品描述为“通常由头带、前额软垫、面罩架、接口盖、松紧带和硅胶密封罩组成，直接与患者接触经患者口、鼻腔通气。”可见，《目录》主要描述了呼吸面罩产品的结构组成、预期用途及密封圈的材质，密封圈的材质为硅胶，目前已上市产品的密封垫也大多采用硅橡胶材料制作，与《目录》描述一致，《目录》对产品的规格型号、主体材质等并没有进行详细规定。

产品免临床评价资料的审评中应重点关注与《目录》内产品的等同性对比，申报产品的结构组成、预期用途等应与《目录》内呼吸面罩产品具有等同性。申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明应主要包括基本原理、结构组成、制造材料（包括主体制造材料、头带材质、密封垫材质等）、性能要求、消毒/灭菌方式、适用范围、使用方法等几个方面，应分析与《目录》中已获准境内注册呼吸面罩的差异性，对差异性及其带来的风险进行分析，技术审评中应对差异性及差异分析研究资料进行关注。

3.小结

呼吸面罩作为气体进入患者体内的通道，在临床应用中十分重要，本文基于现行法规及《呼吸面罩注册审查指导原则》的编制工作，总结分析了呼吸面罩产品在注册申报时技术审评的主要关注点，对产品技术要求的主要性能指标、生物相容性评价、消毒灭菌验证等方面进行探讨，希望能够为呼吸面罩产品注册人在该产品的设计开发和注册过程中提供参考，进一步规范呼吸面罩产品的技术审评工作，使呼吸面罩产品更加满足临床使用的要求。