基于线粒体功能障碍探讨中医药防治炎症性肠病的研究进展

路晓培，丁康，谭妍妍

（南京中医药大学附属南京中医院，江苏 南京 210001）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），是一组以慢性肠道炎症为主要特征的疾病［1］，包括克罗恩病（Crohn's disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），其症状主要有腹痛、腹泻、食欲减退、体质量下降等。CD表现为透壁炎症，可能影响胃肠壁的任何一层，而UC 是一种黏膜炎症，仅限于结肠，但至今其病因和发病机制尚不完全清楚。目前针对IBD 的药物治疗主要包括氨基酸水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂及口服小分子药物等，由于其病机的复杂性，目前尚未取得令人满意的治疗效果［2］。

近年来研究发现，线粒体功能障碍可能与IBD 的发生、发展密切相关，其作为IBD 的治疗靶点越来越受到关注。线粒体是细胞中的重要器官，不仅是能量工厂，还在细胞代谢、生物合成等过程中发挥着重要作用。研究表明，线粒体膜电位下降、ATP 产生减少、氧化应激加剧等现象可能促使免疫系统的异常激活，引起肠道黏膜屏障的受损，导致IBD 的发生，加速炎症进展［3］。因此，在治疗IBD 中需要一种针对线粒体的有希望的治疗选择，而中药及复方含有多种生物活性，具有修复线粒体功能、抑制炎症反应的潜力。本文综述了线粒体在IBD 中的作用，以及中医药通过调节线粒体防治IBD的文献进行梳理，现报道如下。

1 IBD中的线粒体功能异常

1.1 线粒体能量代谢障碍与IBD

线粒体是细胞中的能量产生细胞器，是细胞的动力之源，其能量代谢异常与ATP 减少有关。线粒体能通过嘌呤能受体发出信号参与炎症小体的激活，P2X7R 作为嘌呤能受体的一种亚型，在ATP 的加持下，可以刺激免疫细胞产生各种生物活性［4］。

肠道上皮功能的完整性依赖于能量的维持，肠道炎症的发生被认为是肠上皮能量缺乏所致，且肠道组织中的微生物群与线粒体能量代谢是相互依赖的，肠道菌群信号传导可能会影响线粒体功能。实验表明，ATP 水平降低会加剧局部炎症，使肠上皮细胞发生强烈的炎症反应，导致TNF、IL - 6等炎症因子增加，反过来也损害ATP 的产生，长此以往构成一个恶性循环；并且来源于肠道中的共生细菌或炎症组织中的受损细胞的ATP，可以持续激活P2X7R 以增加细胞通透性并诱导细胞死亡［4］。线粒体ATP 的降低会使细菌内化增加，肠道上皮识别和杀死细菌的能力降低，体内平衡被打破，导致炎症的代谢应激。

综上所述，目前针对IBD 的治疗以实现黏膜愈合为目标，可是对肠道的修复应该需要更高的能量来恢复至原始状态。因此，增加线粒体ATP 的产生有望为肠上皮细胞增殖提供代谢能量，从而有效恢复屏障功能［5-6］。

1.2 线粒体氧化应激与IBD

氧化应激（oxidative stress，OS）是机体的一种调节反应，过量的活性氧（active oxygen species，ROS）及活性氮氧化物（active nitrogen oxides，RNS）的积累打破体内稳态的平衡，会损害DNA、蛋白质和脂质等细胞分子，触发自由基反应，导致细胞氧化损伤。线粒体是细胞内ROS 的主要来源，线粒体活性氧（mitochondrial reactive oxygen species，mtROS）介导了炎性小体NLRP3的激活，使得炎症细胞因子IL - 18β、IL - 3、IL - 1β 过量产生。

在IBD 患者中的血浆、血清、呼出的空气及唾液中可检测出高浓度的氧化分子，然而其内源性抗氧化剂（还原型谷胱甘肽、β - 胡萝卜素等）减少，表明炎症状态下抵抗氧化应激的能力有限。对于IBD 这种慢性炎症免疫性疾病来说，线粒体氧化应激促使ROS 过度分泌，造成黏膜恶化甚则肠道通透性增加，肠道微生物运动改变，免疫细胞浸润，释放驱动IL - 1β、IL - 6、TNF - α 及IFN - γ 等炎症因子促进炎症，诱导程序性细胞死亡［7-8］。腹泻是IBD 患者标志性症状，常伴有黏液和血液，先前研究认为ROS 可通过NF - κB 等信号刺激炎症因子的产生，加剧肠道菌群失调［9］。另外，WILSON 等［10］研究发现，氧化应激破坏紧密连接蛋白，进而导致水和离子从肠黏膜被动扩散至肠腔，发展为腹泻。过氧化氢（H2O2）是与创面愈合最相关的ROS，其参与止血、炎症、血管化和再上皮化的全过程，UC会吞噬大量白细胞浸润至黏膜间质，发生广泛黏膜损伤，导致ROS 的产生和释放，如超氧化物和H2O2；并且CD患者细胞中H2O2浓度也显著增加，CD 患者肠道受损后，ROS 不断调节白细胞黏附分子表达以及诱导成纤维细胞、平滑肌和上皮细胞增殖和迁移来参与伤口愈合和组织再生，失衡的伤口愈合及再生反应会导致肠道纤维化，引起肠道狭窄［8］。此外，大多IBD 患者出现形体消瘦的肠外表现，不排除是脂质的过氧化引起肠上皮绒毛发育不全、吸收营养能力下降所致。

综上所述，线粒体氧化应激产生大量的ROS 使肠道屏障受损，通透性增加，细菌等微生物自由进出肠道，且促进纤维化增生，加重炎症进展甚则肠道狭窄。这些研究表明，线粒体氧化应激可能成为UC 和CD 的潜在治疗靶点。

1.3 线粒体动力学（融合和裂变）失衡与IBD

线粒体通过融合和裂变实现质量控制，融合促进ATP 的生成以及抑制mtDNA 突变；裂变是细胞分裂、线粒体自噬以及线粒体凋亡所必需的。线粒体融合受损导致氧化磷酸化（OXPHOS）、mtDNA 突变、ROS 产生，致使TNF - α、IFN - γ 等炎症因子分泌，加剧IBD病情的进展；线粒体裂变的破坏诱发线粒体自噬失调，线粒体功能受损以致能量代谢紊乱、ROS 生成和释放异常、mtDNA 生成异常，刺激炎症因子和炎症小体产生，激活炎症相关通路［11］。

研究表明，肠道巨噬细胞线粒体动力学紊乱可能是IBD 发生的一个重要组成部分，P110 是一种通过抑制动力蛋白相关蛋白 - 1（dynamin - relatedprotein 1，Drp - 1）（线粒体裂变的主要介质）来减少线粒体裂变的分子，阻断DSS 诱导肠炎小鼠肠道上皮细胞和巨噬细胞线粒体变化，抑制炎症、减少结肠炎并发症［12］。有证据显示，UC 患者结肠上皮细胞中的线粒体过度裂变，会损害结肠类器官中丁酸盐代谢，从而抑制干细胞增殖，表明抑制线粒体裂变可调控丁酸盐代谢，促进肠道黏膜愈合［13］。实验证明，CD 患者肠道中大肠杆菌 - LF82 感染，激活了Drp - 1，使ROS 生成增加，引起肠上皮线粒体动力学失衡，导致肠道上皮功能受损［14］。说明抑制线粒体裂变部分恢复了大肠杆菌 - LF82 引起的上皮通透性增加，维护线粒体动力学功能，修复了肠道屏障。

综上所述，线粒体动力学是调节线粒体功能和肠道炎症反应的关键途径，在IBD 治疗过程中如何以线粒体为靶点，改善线粒体动力学异常，规避不良反应是当下的研究方向，如可将P110 作为一个有效靶点，是否能通过增加线粒体裂变和融合相关mRNA表达以及DROP1磷酸化来降低疾病的严重程度。

1.4 线粒体Ca2+ 紊乱与IBD

Ca2+是体内最丰富的阳离子之一，是信号传导中的第二信使，主要存在于细胞的线粒体、细胞质和内质网中，T 细胞受体（T cell receptor，TCR）诱导的T 细胞活化刺激内质网膜上的三磷酸肌醇受体（IP3R），导致内质网释放Ca2+至线粒体内，以确保线粒体内Ca2+浓度达到调控体内平衡的标准，一旦转移途径受损，线粒体中的Ca2+失调，会引发线粒体功能障碍，诱导细胞凋亡［15］。

对于IBD 患者而言，肠道黏膜屏障通过滋养肠道共生菌来维持肠道菌群的稳态，保护肠上皮免受致病菌的侵害，而肠黏膜的黏液分泌是一种依赖钙的生物过程，黏液分泌增加，导致Ca2+过载，黏液层通透性增加，肠道内病原体和细菌渗透黏液层甚则浸润到肠上皮，肠道炎症加重［16］。体外研究表明，PDK4 缺乏使得CD4 T 细胞中的MAM 形成减少，而MAM 是内质网和线粒体之间钙转移的中心，这引起Ca2+内流及线粒体内Ca2+浓度的降低［17］。TMX1 是细胞钙的调节剂，可以增强Ca2+在MAM处释放，促进内质网 - 线粒体钙转运，刺激氧化磷酸化，参与ATP 的生成，以调节氧化应激、代谢稳态、线粒体融合和裂变以及DNA 损伤［18］。此外，Ca2+激活的钾离子通道抑制了外周Treg 细胞中的IL - 10的表达，有益于IBD的治疗。

综上所述，调控线粒体钙的摄取及释放，维持线粒体内钙的平衡，防止ROS 的过积及能量的过度消耗，降低线粒体功能障碍对淋巴细胞等内皮细胞的激活，减少IL - 2、IL - 4、IL - 6、IL - 17、TNF - α 和 IFN - γ等炎性因子的释放以改善病情。

1.5 mtDNA突变与IBD

人类mtDNA 是一种存在于线粒体基质中的环状分子，含有37 个基因，2 个编码核糖体RNA、22 个转移RNA 和13 个氧化磷酸化所必需的蛋白质［19］。mtDNA 缺乏组蛋白和相关保护系统，相比于DNA 突变的程度更大，在NLRP3 炎症小体活化中起到的关键作用，可以导致具有生物活性的IL - 1β 产生，而IL - 1β 和IFN - α 都破坏线粒体稳态，且由于mtDNA靠近电子传递链，容易受到氧化，也易引起DNA 突变，激活致癌物［20］。

IBD 相关癌症为当下研究的热点，有学者认为，TP53 和FBXW7 突变似乎参与IBD 相关异常增生和癌症的发展，是IBD 的关键促炎因子，激活Toll 样受体，通过 NLRP3 炎症小体和STING 途径，触发MAPK 和NF - κB 信号传导，损伤肠道屏障，加重炎症的进展，促进炎 - 癌的转化［21］。动物实验证明，mtDNA 与CD的疾病活动程度呈正相关，可以激活STING通路，触发巨噬细胞分泌IL - 6、TNF - α 和 IFN - β 等炎性因子，加重肠道炎症［22］。mtDNA 突变能损害氧化磷酸化和促进有氧糖酵解，加速细胞增长及随机扩增，在早期UC 患者结直肠黏膜组织中炎症进展迅速且高于其他疾病的癌化，且UC 肠道中含有大量的大肠杆菌等微生物群，使得ROS 生成增加，诱导mtDNA 突变的高发生［7］。NOD - 2 基因功能的丧失突变会进一步损害由DNP 破坏线粒体ATP 合成引起的上皮屏障功能，促使肠道黏膜防御功能丧失，上皮通透性增加，损害了巨噬细胞和潘氏细胞对肠道细菌的调控作用［8］。

综上所述，mtDNA 突变导致线粒体功能障碍，通过调节氧化应激、能量缺乏或代谢失衡，缓解IBD 患者的肠道症状，并减少其并发症。

1.6 线粒体自噬与IBD

线粒体自噬是人体内适者生存的自然法则，指细胞通过特定的机制减轻氧化损伤，选择性清除和降解受损、衰老的线粒体，促进线粒体再生和循环，维持细胞稳态和防控疾病，包括微噬、伴侣介导的自噬和巨噬［21］，在调节免疫及参与炎症反应中尤为关键［23］。线粒体自噬在肠上皮内被激活，VINCENT 等［24］认为，Nix是线粒体自噬中的关键蛋白质，Nix介导的线粒体自噬可以调节肠道炎症期间的线粒体损伤，减轻炎症反应。Parkin 是一种E3 泛素 - 蛋白连接酶，其会被积聚在受损线粒体外膜上的Pink1 磷酸化以调节线粒体稳态、发挥抗氧化应激及线粒体自噬作用。实验发现，维生素D/维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）破坏可能使肠上皮愈合能力下降，损害黏膜屏障，Parkin 诱导的VDR 降解可通过促进VDR 与p62 结合的自噬 - 溶酶体途径而实现，因此Parkin/VDR 通路在肠上皮细胞中过表达，可以保护肠黏膜屏障，减轻肠道炎症［25-26］。

线粒体自噬失调可引起肠道细菌及其他微生物清除受损、感染易感性增加。研究发现，ATG16L1、IRGM等自噬基因缺失及溶酶体功能破坏会导致自噬介导的肠上皮细胞内细菌清除受损，引起细菌载量增加和炎症信号通路激活［23］。自噬失调与CD 的发病机制有关，CD患者发病表现为一种“跳跃性病变”，潘氏细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞浸润至口腔至肛门消化道的任何部位，会出现标志性肉芽肿性病变。潘氏细胞位于小肠隐窝基底部，通过分泌溶菌酶、防御素、血管生成素 - 4（Ang - 4）保护宿主免受肠道致病菌的侵害，促进肠上皮再生，潘氏细胞的缺乏被认为是肠道炎症的可能标志［26］。高级氧化蛋白产物（AOPP）在CD 组织中与溶菌酶表达呈负相关，其通过促进内质网应激、MAM 形成、Ca2+释放、MPTP 降低引起线粒体相关内质网膜形成，诱导潘氏细胞缺陷［26］。KHALOIA 等［27］建立了TNFΔARE类器官模型，发现小鼠回肠炎中自噬相关蛋白的改变与潘氏细胞颗粒胞吐途径的破坏有关；而肠道干细胞中的Hsp60 缺乏会导致线粒体功能障碍。研究显示，线粒体自噬相关蛋白Parkin 和PINK1 在UC 患者中表达不足；CLUH 是人巨噬细胞中促炎因子分泌的负调节因子，可以激活线粒体自噬控制炎症，UC 患者组织中的CLUH 水平显著降低，导致线粒体裂变增强，线粒体自噬抑制和溶酶体功能障碍［28］。

综上所述，在治疗IBD过程中尝试激活线粒体自噬以抑制IBD 患者的肠道炎症，免疫抑制剂、抗TNF - α等药物，如硫嘌呤、英夫利昔单抗已被证明可以通过激活M2型巨噬细胞和NF - κB降解来诱导自噬。虽然这些药物已广泛运用于临床，但其改变自噬的确切机制尚未完全阐明。

1.7 线粒体介导的凋亡与IBD

细胞凋亡是一种受调节的程序性细胞死亡途径，以防止对组织及生物体产生不必要的免疫反应，主要由外在途径（激活细胞膜或细胞质中的死亡受体）以及内在途径（利用线粒体的独特特征启动死亡细胞）实现［29］。线粒体介导的凋亡是由Bcl - 2 家族成员调节的，线粒体在细胞凋亡过程中历经破碎、线粒体嵴重塑、电位丧失等重组，线粒体外膜透化（MOMP）被认为是线粒体细胞死亡的关键步骤，是一种单向历程。

研究表明，线粒体介导的凋亡能够通过损伤相关分子模式（DAMPS）引发炎症，可刺激BAX/BAK 孔的形成和逐渐扩张，细胞色素c、SMAC 和Omi 等蛋白外泄，加速mtDNA 的释放，激活cGAS/STING 途径，抑制半胱天冬酶的活化，诱导NF - γB 途径的激活，引发Ⅰ型干扰素反应，导致IL - 1β和IL - 18等促炎因子生成增加［30］。大量证据支持，可以通过控制细菌感染调节细胞凋亡，DANNE等［31］通过流式细胞术测定发现中性粒细胞中的Card9 缺失诱导线粒体过度活化并降低糖酵解活化，mtROS 生成增加，而mtROS 是细胞凋亡的主要决定因素，是正常中性粒细胞的主要能量来源，最终会引起中性粒细胞过早死亡并丧失抗菌能力，损害周围组织、加重炎症。研究表明，心磷脂可以激活巨噬细胞中的TLR4，模仿细菌LPS 诱导的炎症信号传导，能促进BAX 孔形成，诱导NLRP3炎症小体的激活，MOMP 介导的SMAC 可以触发巨噬细胞中的炎症小体活化［32］。

综上所述，维持线粒体膜蛋白的有限释放、调控半胱天冬酶的活性、激活BAX/BAK 孔、释放免疫抑制剂来创造抗炎微环境。

2 中医药调控线粒体功能防治IBD

中医学中没有关于IBD 病名的记载，根据其典型临床症状，最早可以追溯至《黄帝内经》“肠澼”一词，大多医家认为其与湿热蕴肠有关。中医药在IBD 的临床中已取得较为满意的治疗效果，且中医药治疗线粒体功能障碍导致的IBD的研究已成为当下的热点。

2.1 中药单体及化学成分调控线粒体功能治疗IBD

研究发现，结肠炎大鼠结肠黏膜损伤严重，具体表现为糖酵解和pH增加、ATP4a的表达下调，而三七能够增加结肠上皮ATP4a 蛋白的表达，增加ATP 的含量和SOD活性，逆转pH值，减轻糖酵解，促进结肠黏膜损伤的修复［33］。线粒体氧化应激使得ROS过量分泌，激发炎症机制，引起IBD 的发生，中医药对IBD 的治疗在线粒体氧化应激方面颇有优势。促红细胞生成素 - 2（Nrf2）是UC的关键调节因子，使用美洲大蠊干预DSS诱导的UC 小鼠模型后，发现Nrf2 调控的下游蛋白GCLM、GPX1、HO - 1 和NQO2 的表达显著增加，说明美洲大蠊提取物能够激活Nrf2 信号通路抑制氧化应激和炎症反应，恢复氧化还原平衡，并防止结肠炎损伤的加重［34］。近年来，多项研究证实姜黄素、槲皮素、白藜芦醇等可以调节肠道微生物群以达到治疗IBD 的目的。姜黄素可以清除肠道内超氧阴离子和脂质过氧化物，抑制线粒体内外的ROS 产生，中和过多的ROS，从而提升谷胱甘肽水平，增强线粒体耦合效应，并逐渐修复了黏膜氧化还原平衡，以改善细胞凋亡，达到抗炎、抗氧化的目的；姜黄素还可以增加丁酸盐的水平，保护肠道微生物菌群平衡，增强ZO - 1 等紧密连接蛋白的表达，促进SOD 的活性，并抑制MAPK/NF - κB/STAT3途径诱导的细胞凋亡；此外，姜黄素通过抑制JAK7/STAT15 信号通路，下调IL - 21、IL - 1 、IL - 5 等促炎细胞因子的水平，以此来调节巨噬细胞的极化缓解氧化应激［35-36］。槲皮素已被确定对Caco - 2细胞具有保护作用，以防止H2O2增加细胞内谷胱甘肽含量诱导的氧化损伤，维持了肠道共生微生物的稳态［36］。白藜芦醇通过诱导Tregs 和抑制Th17 细胞来调节肠道微生物群以消除结肠炎的发生，减少中性粒细胞对结肠组织的浸润，降低了IL - 8 的水平［36］。线粒体功能和氧化应激相关的通路在芦荟凝胶的作用过程中也发生着显著改变，具体表现为激活Nrf2，降低 ROS 水平，减轻线粒体功能障碍及肠上皮细胞损伤［37］。

线粒体处于“分裂 - 融合”的动态平衡中，中医药能通过控制线粒体动力学平衡以治疗和延缓IBD 疾病进程，对肠道发挥保护作用，但目前关于此研究的文献较少，党参含有多糖类、黄酮类、苯丙素类、生物碱类等多种化学成分，具有健脾益肺、养阴生津之功。李芳等［38］研究结果显示，党参作为治疗UC 的常用药物，可下调p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、Keap1、MIRO 和 DRP1蛋白表达，上调Nrf2、FTH1 和 GPX4 蛋白表达，其不仅发挥抗氧化应激作用，还具有调节线粒体动力学、促进能量代谢等作用，具体通过干预Keap1/Nrf2/GPX4、DRP1信号通路而实现。

“彝药”翻白草历史悠久，其化学结构复杂、药理活性广泛，能提高Parkin、NF - κB 等蛋白的表达以调控线粒体自噬治疗UC，然而目前应用较少［39］。大量研究发现，甘草可以激活Nrf2 的核因子，增加线粒体膜电位，降低体内ROS 的含量，减少IL - 1β、IL - 6、IL -17、TNF - α 等促炎因子的分泌，增加超氧化歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的含量，且通过激活Nrf2/PINK1通路促进线粒体自噬［40］。丁酸钠是一种由肠道微生物发酵膳食纤维所产生的短链脂肪酸，有研究发现其抑制了NF - κB的磷酸化和NLRP3炎性体的激活以改善结肠炎；并通过激活Pink1/Parkin的表达促进线粒体自噬的发生［9］。黄蜀葵花总黄酮具有抗炎、抗氧化、调节免疫等作用，张慧翔等［41］研究认为，黄蜀葵花总黄酮可以激活AMPK/mTOR 通路调节肠道成纤维细胞自噬以抑制Ⅰ型胶原蛋白生成，改善肠道纤维化，进一步证实了黄蜀葵花总黄酮具有改善CD 肠道纤维化的作用。平颏海蛇乙醇提取物可能通过减少p65 磷酸化，抑制NF - κB 信号通路转导，进而激活自噬，缓解TNBS 诱导的CD 小鼠肠黏膜炎症［42］。牛蒡苷元是一种从牛蒡子果实中分离的植物雌激素，被证明可以调节ERβ/TRIM21/PHB1 通路而选择性地抑制线粒体介导的细胞凋亡，增加杯状细胞的数量，从而促进黏液分泌并维持IBD 肠道屏障的完整性［43］。樱花素（sakuranetin，SK）是一种甲氧基类黄烷酮物质，赵雅静等［44］建立TNBS诱导的结肠炎模型小鼠发现SK 能显著降低凋亡信号的激活（上调Bcl - 2，下调Bax 和Caspase - 3），抑制TLR4/NF - κB 凋亡信号的激活，结果提示，SK 能够改善CD肠道炎症和肠组织损伤，维护肠道屏障功能。

此外，鱼腥草酸钠［45］、青藤碱［46］、黄芪甲苷［47］、木犀草素［48］等对线粒体功能均有一定的维护作用，起到降低炎症因子的形成、维持内环境稳态、减轻肠黏膜损伤和延缓病情的作用。

2.2 中药复方调控线粒体功能治疗IBD

中药复方可以整合多味中药单体的功效，从而发挥最大程度的治疗效果。葛巍等［49］研究证实，四神丸可有效恢复Atp5g1、Atp5e、Atp1a3 和Atp6v0c 等mRNA 的正常水平，通过调节ATP酶活性，增加ATP浓度，改善线粒体能量代谢以治疗UC，然而其具体治疗靶标尚待进一步明确。此外，中医序贯疗法可以调控线粒体质量，研究证实，无论在UC疾病的缓解期还是活动期对ATP分解酶（Na+- K+- ATP酶，Ca2+- ATP酶）表达水平的改善均优于美沙拉嗪，并能有效改善UC患者腹痛、腹泻、黏液脓血便等症状［50］。

线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所，氧化应激反应会致使IBD 的发生，目前中医药对调控线粒体氧化应激水平以治疗IBD 有良好的作用。研究表明，白头翁汤具有改善线粒体功能、调整肠道菌群、抗炎、修复溃疡等作用，其通过抑制亮氨酸相关的 mTORC1信号和减少氧化应激来减轻DSS 诱导的UC 动物的肠道炎症［51］。谢家诚等［52］观察到乌梅丸合甘草泻心汤可以通过清除氧自由基以提高结肠黏膜SOD 水平，降低丙二醛（MDA）水平从而减轻结肠黏膜过氧化以调节机体免疫功能，修复肠黏膜。

线粒体“融合 - 裂变”动力学失衡与IBD的发生及疾病的进展有关，中药复方能够改善线粒体动力学异常而阻断疾病进展。代汝伟等［53］建立急性UC 小鼠模型，发现自拟加味白头翁汤（加入青蒿、虎杖）能改善线粒体活性，增加结肠上皮线粒体分裂蛋白Drp1的表达、激活线粒体分裂，促进自噬以减少IL - 6等炎症因子，最终达到减轻UC 小鼠肠道黏膜炎症的作用。有研究发现，《伤寒论》中的经典方剂葛根芩连汤通过下调白细胞介素（IL） - 1β 和丙二醛（MDA）的表达，减少了杯状细胞的丢失，减轻了肠上皮超微结构的破坏，且降低了FITC - 葡聚糖的通量，增加跨内皮电阻力，抑制IL -21、IL - 17A 和丙二醛（MDA）的表达，促进SOD、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽（GSH）、ZO - 1、IL - 4、IL -10、TGF - β 的生成，说明加味葛根芩连汤是一种有效的抗炎剂，可维持线粒体动力平衡，减轻氧化应激，改善肠道炎症，修复肠屏障损伤［54］。

线粒体可以储存钙离子，中医药能控制线粒体内钙离子浓度的动态平衡，然而目前关于中药复方靶向于线粒体钙离子的研究依据较少，未来可以进一步进行临床及实验论证。

线粒体自噬作为调控机制，作用减弱或过度自噬会导致肠道发生病理改变，且mtDNA 突变会使肠上皮发生应激以致炎症持续存在，甚则发生凋亡，致使“炎 - 癌”转化。既往研究表明，养阴生肌散通过AMPK 信号通路调控自噬以改善CD 肠纤维化［55］；血竭散可能通过调控mTOR/Beclinl 信号通路抑制自噬，逆转炎症小体过度活化，改善TNBS 诱导克罗恩病大鼠模型肠道的炎症［56］。此外，黄芩汤能通过促进PINK1/Parkin 通路以诱导线粒体自噬，缓解氧化应激反应，进而抑制NLRP3 炎症小体的活化；且动物实验发现此复方抑制了大鼠结肠上皮组织mtDNA 含量，减少了 TLR4、p - PI3K 和p - Akt 炎症信号通路的表达，降低了促炎细胞因子IL - 6、IL - 17 和IL - 23 的产生，减弱了肠黏膜上皮炎症细胞浸润［57］。 线粒体是细胞凋亡的调控中心，中药复方左金丸可下调UC小鼠肠黏膜Bax、Caspase - 3 蛋白表达，上调Bcl - 2 蛋白表达，恢复肠道免疫平衡状态，从而抑制肠黏膜上皮细胞的过度凋亡，减轻黏膜损伤，促进黏膜修复，有效缓解炎症和溃疡形成［58］。

另外，中药复方祛瘀生新方［59］、地马煎剂［60］等也能逆转线粒体功能障碍以修复肠道黏膜屏障，改善肠道炎症。

3 小结与展望

IBD 发病机制极其复杂，尚未完全明确。线粒体功能障碍所引起的肠道炎症和屏障破坏引起广泛了关注，大多研究认为可以调节NF - κB 等信号干预氧化应激，提高肠上皮ATP，减少ROS的释放以修复肠道屏障，维持肠道菌群的稳态，减缓炎症。中医药干预线粒体功能障碍、维持线粒体质量主要集中在氧化应激、线粒体运动学（融合和裂变）、线粒体自噬、线粒体凋亡等方面，涉及到的炎 - 癌转化机制是当前的研究热点，然而对于mtDNA 突变、钙离子紊乱研究甚少，且中药治疗机制研究尚未明确阐明。近年来，除了甘草、姜黄素、槲皮素、白藜芦醇、丁酸钠、美洲大蠊提取物等特定单体以及葛根芩连汤、黄芩汤、白头翁汤、四神丸、祛瘀生新方等中药复方的治疗，还开展了很多治疗新策略，比如纳米技术、化学修饰等，均提示以线粒体为靶标的中药单体及化学成分、中药复方能够有效修复肠黏膜屏障，改善肠道炎症，减轻病情并缓解症状。但目前的研究还存在一些不足：①缺少大量临床药效试验以及随机对照研究，动物实验的模型研究与人体存在一定的差距，药物的研发应该基于中药的基本性质进行提取；②中药复方在临床上的使用，辨证论治很难达到统一标准，仅靠实验室的研究只是机制的认识。

综上所述，基于线粒体功能障碍探究中医药治疗IBD 在医学研究领域前景可观，有利于明确中药作用靶点，充分发挥中药的潜能，对临床IBD 的防治以及新药物的研发有一定的指导意义。