乙胺丁醇诱发的Leber遗传性视神经病变1例

唐戈,杨永红,杨德雨

Leber遗传性视神经病变(LHON)是少见的母系遗传疾病,临床表现为进行性视力下降。乙胺丁醇作为抗结核分枝杆菌的重要药物可诱发LHON,而国内鲜有报道。本文报道1例乙胺丁醇诱发的LHON如下。

1 病例患者,女性,36岁,农民,因“进展性双眼视力下降9个月”入院。9个月前,患者无明显诱因出现双眼视力下降,无疼痛、流泪,无头痛、呕吐,无肢体无力、麻木,无头晕、行走不稳,无骨骼、肌肉疼痛等,双眼视力下降进行性加重,双眼不能识物。既往有肺结核病史2年,口服抗结核药物治疗(包括乙胺丁醇)1年,停药3个月后出现视力下降。无毒物接触史,无饮酒及服用其他药物史。家族中无类似疾病患者。查体:双眼视力下降,右眼裸眼视力数指40 cm,左眼裸眼视力0.05,视野检查不能配合,双侧瞳孔等大等圆,直径3 mm,直接、间接对光反射灵敏。实验室检查:血常规、肝肾功能、电解质、葡萄糖、甲状腺功能、凝血功能、糖化血红蛋白、自身抗体谱、炎症抗体谱、血沉、抗O抗体、类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体、ECG未见明显异常。视觉诱发电位:右眼P100波潜伏时延迟,振幅降低,左眼波型平坦。眼底血管造影检查未见明显异常。眼底照相检查可见视乳头边界清楚,视杯无扩大加深,网膜未见明显出血及渗出,黄斑光反射可,右眼眼压19.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),左眼眼压15.0 mmHg。拟诊断“视神经炎”,予以甲泼尼龙琥珀酸钠冲击抗炎,甲钴胺营养神经治疗,患者症状无改善,视力进行性下降。进一步行腰穿CSF检查正常,血、CSF水通道蛋白4抗体(-)。头颅、颈胸腰椎MRI检查未见明显异常。拟诊“乙胺丁醇中毒性视神经病变?”,予注射用鼠神经生长因子、维生素B12营养神经治疗1个月,视力下降症状无改善。于中国人民解放军总医院行全外显子组测序,结果显示,线粒体脱氧核糖核酸m.11778G>A位点存在98.8%突变。更正诊断为LHON。服用艾地苯醌治疗3个月,患者视力部分恢复,右眼裸眼视力0.2,左眼裸眼视力0.3。

2 讨论1871年,德国眼科医生Leber首次报道了LHON,其主要症状为急性或者亚急性起病的进展性无痛性双眼视力下降,初期为无诱因出现的单眼视物模糊、视力下降,可以伴有色觉障碍,周边视野通常不受累,少数患者可以合并其他神经功能障碍(如痴呆、耳聋、共济失调等)以及心脏传导系统、骨骼系统病变。本例患者仅表现为快速进展的双眼不对称性视力下降,并未出现其他神经系统及其他系统症状及体征。1988年,Wallace等[1]首次报道LHON由线粒体DNA突变所致,为母系遗传性疾病。LHON的致病分子基础是mtDNA点突变,目前发现LHON相关的线粒体突变有五十余种,常见突变为m.11778G>A(p.R340H,ND4)、m.3460G>A(p.A52T,ND1)和m.14484T>C(p.M64V,ND6),不同基因突变其临床表型无差异[2]。mtDNA突变位点位于呼吸链酶复合体Ⅰ亚单位编码基因上,基因突变致呼吸链酶复合体Ⅰ活性下降,呼吸链电子传递受到影响,ATP合成量下降,但有氧呼吸链不一定被有效抑制,出现功能障碍。因此,单纯的突变可不出现LHON临床发病,或者表现为LHON的不完全外显。在其他修饰因子(如mtDNA继发突变、mtDNA单体型、核修饰基因、环境等)的共同作用下,线粒体能量代谢障碍至一定程度才出现LHON临床发病[3]。修饰因素中环境因素包括吸烟、饮酒、乙胺丁醇及抗逆转录病毒药物等。国外研究[4-6]报道,乙胺丁醇参与LHON发病。乙胺丁醇是一种金属螯合剂,NADH-Q还原酶(位于复合体Ⅰ亚单位)中的Fe离子和细胞色素氧化酶(位于复合体Ⅳ亚单位)中的铜离子可被乙胺丁醇螯合,致呼吸链相关酶功能障碍,阻断线粒体氧化磷酸化,导致视网膜神经节细胞线粒体功能障碍,出现视神经功能障碍[7]。国外报道[5-6]乙胺丁醇相关LHON病例基因检测为m.11778G>A(p.R340H,ND4)位点突变,与本例一致。该突变是我国最常见原发性突变位点。

LHON为少见疾病,本例患者根据临床表现、辅助检查及基因检测结果诊断明确,符合2019年《Leber遗传性视神经病变诊断和治疗专家共识》[8]的LHON诊断标准。患者长期携带致病基因,但无临床表现,近期服用乙胺丁醇后出现视力下降,时间上存在相关性,结合患者的基因检查结果、药物史及病程可诊断患者为乙胺丁醇诱发的LHON。乙胺丁醇不但可以直接损害视神经线粒体功能,同时它也是一种强金属螯合剂,影响铜、锌代谢。锌是眼色素膜、视网膜及视神经中多种酶的重要成分,故乙胺丁醇中毒性视神经病变临床多表现为双侧对称性、无痛性、进行性视力下降,可伴有视野缺损、色觉障碍等。乙胺丁醇中毒所致视神经病变与LHON的临床表现无特异性差别,需行基因检测进行鉴别。2019年《Leber遗传性视神经病变诊断和治疗专家共识》[8]提出,青少年,特别是男性,急性或亚急性起病的同时或先后出现双眼无痛性视力下降,或临床无症状但存在典型眼底表现时,无论是否有母系遗传家族史,均应考虑LHON的可能。外周血致病性mtDNA突变检测是该病诊断标准,常规sanger测序未能检测出mtDNA突变位点,则需通过线粒体基因组全长序列测序明确少见的原发性突变位点或继发性突变位点。

LHON目前无特效治疗方法,早期治疗是关键,以改善生活质量为主。艾地苯醌为唯一被证实有效的药物,通过抑制脂质过氧化、清除氧自由基保护视网膜神经节细胞。但目前仍缺少艾地苯醌有效性及安全性的随机双盲对照试验研究。基因治疗被认为是LHON最理想的治疗方法,但目前仍处于临床试验阶段[8]。患者预后与遗传异质性相关,11778G>A位点突变视力恢复最差,14484T>C位点突变视力恢复最好,视觉恢复率可达37%。但因无特效治疗,LHON预后总体较差。本例患者服用艾地苯醌治疗3个月,视力部分恢复。

作者贡献说明唐戈采集、分析、解释数据,撰写、修改文章;杨永红文章校对、修改;杨德雨提出选题,设计、实施临床诊疗指导