妊娠哺乳期相关骨质疏松症现状及治疗进展

谭晨蕾 李琰华

骨质疏松症可以分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。原发性骨质疏松症常见于绝经后妇女，这是一种因为雌激素水平下降对破骨细胞的抑制作用下降，成骨细胞介导的骨形成不足以代偿破骨细胞介导的骨吸收而使骨强度下降产生的骨骼损害[1]。妊娠哺乳期相关骨质疏松症（pregnancy and lactationassociated osteoporosis，PLO）属于原发性骨质疏松症的一种特发性骨质疏松，通常于第一次妊娠晚期或产后早期发作。研究表明，怀孕期间母体的面积骨密度（areal bone mineral density，aBMD）将会下降1%～4%，而哺乳期间aBMD 会下降4%～8%[2]，而绝经后女性的aBMD 平均每年下降1%～2%[3]，妊娠哺乳期间出现的骨密度下降水平大大高于绝经后女性，可见该疾病对母体的影响十分巨大。本文将从PLO 的流行病学、危险因素、发病机制、临床特点及治疗方法等作一综述，为该疾病的预防、筛查、早期干预和治疗提供理论依据，从而提高妊娠哺乳期妇女的生活质量，减少伤残率。

1 流行病学

PLO 是一种罕见但严重的疾病。PLO 妇女妊娠或产后期间有可能发生脆性骨折，这与骨密度显著降低有关。最早在20 世纪40 年代就有关于PLO 的研究，来自年轻女性木乃伊的组织样本表明，这种疾病在5 000 年前就已出现[4]。有文献曾提到每100 万次妊娠将会产生4～8 次PLO[5-6]，然而这一数据的来源尚不清楚。目前国内外关于PLO 的文献多以病例报道为主，大多数属于观察性研究，同时PLO 患者发病前几乎为健康的育龄期女性，所以缺少骨密度的检测结果来确定她们是否为妊娠前骨质疏松症。

2 危险因素

研究表明钙摄入量低、维生素D 摄入不足、妊娠期间使用糖皮质激素及肝素、童年牙齿缺失、青少年时期缺少运动和骨质疏松症家族史等可能是影响PLO发病的因素[5，7]。许多PLO 患者表示在儿童期和青春期后的体力活动较少，相关研究强调了体育活动对峰值骨量发展的影响[8]。因此，增强运动被认为可能是一种保护性因素。有研究发现肥胖或超重人群患PLO 的风险较高[9]，另一项研究发现体重过低（BMI＜18 kg/m2）是PLO 的危险因素[5]。同时，无论PLO 患者年龄如何，长时间的母乳喂养被认为是PLO 发生的危险因素之一[7]。除此之外，Butscheidt 等[6]认为低密度脂蛋白受体相关蛋白5、Ⅰ型胶原蛋白α1 和Ⅰ型胶原蛋白α2 中的新型基因突变也是PLO 发病的危险因素。

3 发病机制

目前因为PLO 在全球范围内的确诊数太少，所以它的病理生理机制尚无确切的定论。本节将从胎儿对母体的需求以及母体自身的改变两个方面对其发病机制进行阐述。

3.1 胎儿对母体的需求 足月胎儿骨骼含钙约25～30 g，相当于母体骨骼钙含量的3%左右[4]。胎儿骨骼的增长大多发生在妊娠期的最后3 个月，这期间胎儿对钙的需求量增加，而母体骨骼是胎儿骨骼生长的重要钙源，所以在妊娠期间母体骨量显著减少[5，10]。同样的，在哺乳期中的哺乳动物会吸收母体骨骼中的矿物质，为乳汁提供钙。纯母乳喂养的女性每天将会失去大约210 mg 的钙，这些钙大部分来自于母体骨骼，双胞胎或三胞胎的纯母乳喂养母亲失去的钙量将增加1～3 倍[10]。这一过程不仅涉及到破骨细胞介导的骨吸收，而且与骨细胞溶骨有关[11-12]。

3.2 母体自身的改变 在妊娠期间母体对钙的需求会增加，以满足胎儿对钙的大量需求。一方面，通过增加肠道的钙吸收来满足母体对钙的需求[13]。另一方面，通过刺激来源于胎盘及胎儿肾脏1α-羟化酶活性，有助于血液循环中活性维生素D3[1，25-（OH）2D3]的增加，同时妊娠期间雌二醇和催乳素的分泌也会促进1，25-（OH）2D3的增加[14]。而在哺乳过程中，血液循环中1，25-（OH）2D3在分娩后迅速回到孕前水平，钙在肠道的吸收也恢复到孕前水平[15]，因此不再能充分确保母体对钙的需求，导致钙流失大于钙吸收。

组织蛋白酶K（cathepsin K，Ctsk）是破骨细胞产生的半胱氨酸蛋白酶。它是介导脱矿骨基质降解的主要酶。哺乳期间骨细胞Ctsk 基因表达升高，Ctsk 通过调节骨细胞表达影响骨周围的吸收，同时使骨细胞陷窝增大，使破骨增加[11]。

甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）有提高血清中钙含量的作用。当钙摄入量充足时，妊娠期孕妇体内PTH 浓度通常维持在较低水平。如果妊娠时孕妇钙和维生素D 摄入不足，那么为了确保母体自身以及胎儿对钙的需求，胎盘和乳房产生的妊娠期高甲状旁腺素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）就会相应增加。因为PTHrP 的前34 个氨基酸与PTH 的结构相似，它是PTH/PTHrP 受体的配体，它的作用与PTH 相似。PTHrP 的中间区域可以刺激胎儿胎盘钙转运，其末端区域也可能有抑制破骨细胞活性来刺激骨转化的作用。因此PTHrP 可以刺激骨转化，动员骨钙入血，导致妊娠期骨量的流失[4，15]。在哺乳期，PTHrP 通过成骨细胞和骨细胞产生NF-κB 受体激活因子配体（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL），可间接激活破骨细胞[15]。骨细胞微环境的改变会导致PTHrP 和RANKL/骨保护素比值增加，从而增加破骨细胞生成，导致骨吸收和血清钙的升高[11，16]。

雌激素缺乏将会促进破骨细胞活化，围绝经期所致雌激素降低导致老年女性发生骨质疏松症的风险增加。产后妇女常常可以被观察到雌激素短暂下降。Miyamoto 等[17]在一项研究中观察到年轻女性产前雌二醇水平比正常绝经前女性高100 倍，但在分娩后，其雌二醇在很短的时间内下降到绝经后女性的水平。同时在产后这一时期，PTHrP 水平升高，这两个因素都会导致骨吸收增加，比起单一因素，协同效应对骨吸收的促进作用加强，这与骨量的流失有重要关系[18]。

4 临床特点

由于PLO 病例数稀少，目前国内外尚无确切诊断标准。PLO 常因妊娠晚期或者产后早期出现下腰部、臀部或下肢的剧烈疼痛甚至身高下降或者脆性骨折而被发现[19]。一项纳入了102 例PLO 患者的研究发现，88.8%的PLO 患者至少有过1 次骨折，平均骨折3.3次，这些骨折主要发生在胸腰椎，这将导致明显的身高损失[5]。结合目前的相关研究，认为PLO 的骨折主要发生在第一次妊娠中，在妊娠的最后3 个月或产后的头几个月[5，20]。

5 治疗方法

目前PLO 还没有明确推荐的治疗方案，基本按照绝经后骨质疏松症的症状进行经验性治疗。骨质疏松症的治疗主要针对促进骨形成和减少骨吸收两个方面进行。由于PLO 患者处于特殊病理生理时期，需要关注到该类患者的生物心理社会医学特征，本节就近期PLO 的新治疗、新方向作一总结。

5.1 停止哺乳 一项纵向研究发现，在产后6 个月的哺乳期测量骨密度时，桡骨骨密度下降1%～5%，腰椎下降1%～8%，股骨颈下降3%～6%，全髋关节下降4%[21]。一旦发现PLO 相关症状，停止哺乳将作为首选推荐治疗方式。

5.2 运动 有动物实验提示动态负荷增强了各组大鼠皮质骨结构和骨膜骨形成，重量的负荷减少了泌乳引起的骨小梁丢失，并改善了皮质骨结构，这表明在怀孕和产后负重锻炼对母体骨有正向影响[2]。佟喆等[22]发现通过运动可以调节信号通路抑制破骨细胞形成或促进成骨细胞分化而维持骨代谢的稳定性。因此，妊娠哺乳期妇女可以适当进行运动。

5.3 心理治疗 由于激素、家庭环境变化等因素，妊娠哺乳期女性心理问题高发。Gehlen 等[20]研究发现PLO 对疼痛、精神状态、生活质量和工作能力均有重大影响。而目前临床诊疗中，尚未重视PLO 患者的心理状况，导致患者遭受身体及心理的双重痛苦。妊娠哺乳期女性可以前往心理门诊进行精神情绪方面的相应评估，认知行为疗法、不良情绪的心理疏导均为常见的有效心理治疗方式。

5.4 补充钙剂、维生素D 钙是骨骼矿物质成分的一部分，钙剂和维生素D 是人体骨骼健康的重要补充剂。目前各国对孕期及妊娠期的钙摄入量未达成共识，根据健康参考指南，19 岁以上人群的钙推荐量从700～1 000 mg 不等，指南推荐怀孕期间增加钙的摄入量到1 300 mg/d[23]。钙摄入量不足会增加孕妇孕期骨丢失，降低产后骨恢复。Cullers 等[24]研究发现接受1 000 mg 补充钙的孕妇产后负重部位的皮质和总骨密度恢复率比接受安慰剂治疗的孕妇提高4%～5%。一项Meta 分析认为育龄期妇女普遍缺乏维生素D 和钙的摄入[25]。Polzonetti 等[26]也指出在抗骨质疏松症治疗中，患者需要每天补充维生素D 高于700～800 IU，从而使血清1，25-（OH）2D3＞50 nmol/L，且膳食钙摄入量为1 200 mg/d。因此推荐妊娠哺乳期妇女维生素D 的摄入＞700 IU/d，钙摄入＞1 200 mg/d 是合理的。

5.5 骨形成促进剂 临床中常见的骨形成促进剂有PTH 类似物和骨硬化蛋白单克隆抗体等。

5.5.1 PTH 类似物 特立帕特是国内已被批准使用的PTH 类似物代表药物。一项PLO 妇女的多中心回顾性队列研究表明在治疗12 和24 个月后，特立帕特联合钙和维生素D 补充组aBMD 和骨小梁评分明显好于单纯钙和维生素D 补充组[27]。特立帕肽的一个重要不良反应是增加骨肿瘤的风险，但这取决于剂量和治疗持续时间。特立帕肽尚未在人类胎儿发育中进行研究，也没有临床数据可以确定特立帕肽是否分泌到母乳中；但特立帕肽的半衰期为1 h，且不在骨骼中蓄积，这表明孕前停药不会对胎儿造成影响[28]。特立帕特的总治疗时长为24 个月，即患者终身仅可接受一次为期24 个月的治疗。

5.5.2 骨硬化蛋白单克隆抗体 罗莫单抗是其代表药物，具有促进骨形成和抑制骨吸收的双重作用，其治疗效果优于其他抗骨质疏松症药物[29-30]。该药品于2019 年被FDA 批准用于治疗高骨折风险的绝经女性骨质疏松症患者，但目前在全球范围内尚未完全被批准用于骨质疏松症的治疗。能否用于对PLO 患者的治疗，仍需要更多的试验来进一步论证。

5.6 骨吸收抑制剂 临床中常见的骨吸收抑制剂有双膦酸类药物、降钙素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂类、RANKL 抑制剂等。

5.6.1 双磷酸类药物 双膦酸盐与骨骼羟磷灰石的亲和力高，能够特异性结合到骨重建活跃的表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收[31]。张欣欣等[32]研究中，2 例PLO 患者使用唑来膦酸治疗后6 个月临床症状缓解，后续随访发现全髋骨密度增加11.09%～13.34%。一项病例对照研究指出未发现双磷酸盐对妊娠结局的不良影响和新生儿的致畸作用[33]。Olvera等[34]通过对母鼠使用帕米膦酸钠发现，该物质可以通过胎盘，进一步追踪出生时和断奶时的新生幼鼠，并未显示出母鼠帕米膦酸钠暴露对骨骼的不良影响。但也有动物研究显示双磷酸盐对妊娠期大鼠有毒性反应[35]。由于双磷酸盐类药物的半衰期较长，目前临床对于PLO 患者的使用仍需要谨慎。

5.6.2 降钙素 降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量，减少骨量丢失并增加骨量，同时具有缓解骨痛的作用。目前长期使用从鼻腔途径给药的降钙素已从市场上移除；而注射式降钙素连续使用一般不超过3 个月[36]。

5.6.3 雌激素 雌激素的主要作用是抑制骨吸收，该药物基本上用于绝经后女性骨质疏松症患者[37]。虽然产后妇女的雌激素水平急速下降类似于绝经后状态，但目前临床暂时未有PLO 患者使用雌激素。雌激素可能导致心血管方面疾病、自身免疫性疾病和肿瘤，例如乳腺癌、卵巢癌等[38]。

5.6.4 选择性雌激素受体调节剂类 这类药物多采用人工合成的方式制成，这些调节剂发挥类似雌激素或抗雌激素作用，他莫昔芬是选择性雌激素受体调节剂类药物的代表。Schuurman 等[39]认为妊娠期间使用他莫昔芬可能增加胎儿的致畸风险，但证据有限，不应该将其作为绝对禁忌证。他莫昔芬是第一代临床治疗乳腺癌的选择性雌激素受体调节剂类药物，也被证明对人和动物都有保护骨的作用，但它增加了子宫内膜癌的发病风险。雷洛昔芬是第二代被批准用于治疗骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂类，是一种骨雌激素激动剂，并且不刺激子宫组织的生长[40]。

5.6.5 RANKL 抑制剂 地诺单抗是一种RANKL 抑制剂，它的主要作用是使RANKL/NF-κB 受体激活因子信号转导被抑制，进而导致破骨细胞的发育和活性，从而减少骨吸收。1 例产后PLO 患者经地诺单抗治疗18 个月后，其腰椎、股骨颈和全髋关节骨密度分别提高32.2%、13.0%和11.5%，无骨折发生，因其再次备孕，故停止地诺单抗的使用，第二次妊娠后，该患者腰椎、股骨颈和全髋关节的骨密度分别比地诺单抗治疗期间的最大值下降了8.8%、6.9%和7.0%[41]。

5.7 β-羟基-β-甲基丁酸盐（β-hydroxy-β-methylbutyric acid，HMB） Tomaszewska 等[42]通过给予妊娠中期母鼠HMB 发现该药物可以增加骨小梁数量，加强骨代谢过程，防止怀孕期间骨丢失。根据目前的研究结果，可以假设给孕妇服用HMB 对关节软骨和骨有非常积极的影响[43]。在骨组织丢失之前，这种保护作用在骨小梁中比致密骨更明显。

5.8 外科治疗 PLO 患者常因为产后初期严重的下背部疼痛、身高下降和脆性骨折，尤其是椎骨骨折而被发现。除了上述药物治疗外，还可辅以腰托固定使患者可以站立活动从而促进骨量的恢复。在更严重的情况下，椎体、椎体后凸成形术、脊椎融合等外科手术也认为可能是必要的一种治疗手段[44]。

5.9 中医治疗 目前针灸被发现可通过促进骨形成，抑制骨吸收的途径来改善原发性骨质疏松症患者的骨代谢[45]，可以期待针灸对于PLO 患者的疗效。中草药如淫羊藿长期以来被用于治疗骨病，它的骨保护作用可能是通过雌激素受体来实现的，根据PLO 患者中医证型的不同，还可以行进一步的研究[40]。

6 小结

妊娠哺乳期妇女是临床医生的重点关注人群。然而由于PLO 的发病率较低，多数患者以腰痛为首发症状，因缺乏相关临床知识，从而导致延误诊治，使该时期妇女的身心皆遭受痛苦。面对该类患者，医生需要多方面进行评估，综合地进行防治，长期追踪该人群的骨密度恢复情况，避免造成更严重的后果。