专利带来了什么

编者的话

20世纪70年代，几百名中国科学家为了帮助援越士兵摆脱疟疾的困扰，发明了提取青蒿素的方法，成功地研制出了青蒿素。但是，由于当时中国还没有专利法，所以，他们没有为自己的发明申请专利。

1990年，为了控制疟疾对青蒿素的耐药性，世界卫生组织建议在治疗中必须将青蒿素同别的抗疟药联合使用。

中国科学家接着发明了复方蒿甲醚Coartam，这是一种基于青蒿素的复方药，该药到现在为止还是世卫组织唯一批准的抗疟复方药。

1994年，瑞士药厂诺华买走了复方蒿甲醚在中国以外市场的销售权。中国的药厂则继续为诺华提供生产原料。而中国科学家仍拥有该方在中国国内的专利权。

然而，为了满足发展中国家对更为便宜的单方青蒿素的大量需求，中国的药厂仍然继续着单方的生产。

2007年5月，在瑞士日内瓦举行的第60届世界卫生大会上，世界卫生组织声明，单方青蒿素会引发耐药性，建议在全球范围内推广复方类抗疟药。这无疑让买走中国复方蒿甲醚的瑞士诺华成为最大受益者。

一石激起千层浪，围绕着抗疟单方药的抗药性问题及复方类抗疟药的专利问题引发了一场争论。

曾经的骄傲

青蒿素类的抗疟药是我国科技工作者于20世纪70年代初自行研发成功的中药创新药，具有效价高，起效快、毒副作用低等优点，尤其是对抗药性恶性疟具有良好的治疗效果。

青蒿素类抗疟药的问世在国际上产生了轰动效应，世界卫生组织于1981年专门在北京召开了青蒿素及其衍生物抗疟药研发的国际研讨会。青蒿素类的抗疟药虽然具有上述治疗学的优势，但在临床应用的实践中发现，用青蒿素类的抗疟药治疗后，疟疾的症状(如高烧)很快得到控制和消退，虫血症(血中的疟原虫)很快消失、转阴。但之后一个月内，疟原虫在血中再次出现并引起疟疾的再次发作，这就是疟疾的复燃或再燃。疟疾的复燃带来两大问题：一是增加了患者的痛苦，二是容易诱导疟原虫对青蒿素类抗疟药产生抗药性。

为了解决疟疾的复燃问题，我国科技人员从两个方面进行了深入研究：一是延长给药周期，从原来的3天服药周期延长到5～7天，结果证明这是一个-行之有效的克服复燃的治疗方案，所以，目前口服青蒿素类抗疟药制剂一般推荐服用周期为5～7天，而不是过去的3天，另一个解决复燃的途径是联合用药，即将青蒿素类抗疟药和其他化药抗疟药联合应用。其科学依据是，青蒿素类抗疟药在人体血液中有效浓度维持时间较短(半衰期仅为2～4小时)，这可能是引起复燃的主要原因，因此，选择一个半衰期较长的化药与其联合用药从而克服青蒿素类抗疟药之不足。

转让埋后患

联合用药制剂率先批准上市的是蒿甲醚(青蒿素的一个衍生物)和化药苯芴醇配伍用药。该品是我国科技人员研制成功的，后来转让给瑞士诺华制药公司。由于诺华制药公司的努力，蒿甲醚和苯芴醇联合用药制剂已经在国外合法批准上市，因此，青蒿素类抗疟药联合用药在国际市场上只有诺华的一枝独秀。

我国研制并批准上市的青蒿素类抗疟药制剂有青蒿素片剂、青蒿素栓剂、双氢青蒿素片剂、蒿甲醚片剂、蒿甲醚注射剂、青蒿琥酯片剂、青蒿琥酯钠注射剂等。上述一些青蒿素类制剂通过各种途径已经在非洲和东南亚地区销售使用并获得良好的声誉，以至成为我国派到这些国家的劳务人员的必备品。目前，我国正在研发的青蒿素联合用药制剂也有若干个，但在国外合法注册上市可能尚需时日。

目前，疟疾，尤其是恶性疟疾抗药性的产生和蔓延，使得疟疾的防治面临着巨大困难。原来疟疾治疗首选药氯喹因疟疾抗药性的产生和蔓延而失去治疗作用。因此，国际市场上对青蒿素类抗疟药需求日趋增加。然而，国外向我国的订单多数是青蒿素原料药，其制剂的订单却很少。从经济角度来看，这对我国是不利的，因为原料药出口附加值较低，而制剂附加值较高。因此，我们应当加大青蒿素类抗疟药制剂的出口，从而创造出更大的效益。总之，我国应当把握这一机遇，将我国研制的青蒿素类制剂尽快走出国门占领国际市场，从而产生相应的社会效益和经济效益。

目前，世界卫生组织(WHO)建议，青蒿素类抗疟药应当联合用药，不宜单独用药，从而减少疟疾抗药性的产生。WHO这一建议目的是延缓疟疾的抗药性，从而延长青蔷素类抗疟药的临床应用寿命。目前，我国批准上市的青蒿素类抗疟药均是单味药制剂，因此，这一建议将会对我国的青蒿素类抗疟药制剂在国内外上市销售产生较大影响。学术界对这一建议也有异议。联合用药的初衷就是克服疟疾的复燃问题，现在又从理论上推论联合用药可能预防和延缓疟疾抗药性的产生。解决疟疾的复燃问题的途径不止是联合用药，还有其他途径，例如，上述的延长给药周期，以及采用新技术延长青蒿素类抗疟药的半衰期等，均能达到克服复燃的目的，不一定局限于联合用药。如果克服了复燃问题，产生疟疾抗药性的担忧也就随之消失。在理论上，联合用药对任何一种疾病的疗效或延缓耐药性的产生似乎均优于单独用药，既然如此，似乎不必专门针对青蒿素类抗疟药提出应当联合用药的建议。此外，青蒿素类抗疟药联合用药首先需要用科学的试验依据证明联合用药可以明显延缓或完全防止疟疾抗药性的产生，而不是从理论上推论。如果过于强调联合用药，容易对其他克服复燃或延缓抗药性的新方法、新制剂产生负面影响，同时，对我国已上市的青蒿素类抗疟药单味药制剂国内外的销售也会产生不良影响。

深刻的反思

青蒿素类抗疟药既是我国的骄傲，又是我们的遗憾。在20世纪70年代，我国尚未实施药品专利法，在法律上以及认识上对药品的知识产权均缺乏保护的意识或措施。在当时历史背景下，青蒿素类抗疟药没有申请和获得专利保护，从而使青蒿素类抗疟药没有获得应有的社会效益和经济效益。现在我们应当在力所能及的情况下尽量将青蒿素类抗疟药可以保护的知识产权尽快地保护起来，同时，也可以在技术上进一步提升，从而创造出专利保护的技术条件，进而达到知识产权保护的目的。例如，国外正在研制蒿乙醚抗疟药制剂，其实该青蒿素衍生物的效价并不比现有的青蒿素抗疟药强，但其研制的一个重要目的就是可以申请专利，从而达到知识产权保护的目的。我们应当从中获得启迪，加强研制青蒿素系列产品的保护，如果无法申请化合物专利，可以申请青蒿素类抗疟药新剂型的制剂专利保护，或者相应的制备工艺专利。此外，我们也要有市场竞争意识，不仅会做学问，而且也要会做市场，使青蒿素类抗疟药能够在激烈的国内外药品市场竞争中占有一席之地。

青蒿素类抗疟药是我国中医药界引以为傲的一枝奇葩，也是我国对世界发展中国家卫生保健事业的巨大支持和贡献。疟疾是在发展中国家中流行的疾

病，在非洲诸国尤以为甚。这些国家的经济实力以及相应的防治疾病能力均弱于发达国家，疟疾是影响这些国家经济发展的一个重要因素，因此，疟疾的防治是这些国家卫生保健事业中的重要组成部分。在当前中国和非洲加强合作的形势下，青蒿素类抗疟药的研发和国际化(进入非洲市场)更加凸现出其重要意义。因此，我们有必要爱护它、合理应用它，使之在全球抗疟战略中发挥更大的作用。同时，也希望国家有关管理部门加大对青蒿素类抗疟药进一步研发的投八、组织、协调，将我国青蒿素类抗疟药研究提高到一个新水平。

作者简介

叶祖光，男，1947年7月出生于天津，硕士学位、研究员、博士生导师、享受国务院特殊津贴专家。

1972年1月至1999年5月在中国中医研究院中药研究所药理室，从事中药药理毒理学研究工作。其间任药理室副主任，并负责筹建中国中医研究院中药安全性评价(GLP)中心。1999年5月至2004年4月在国家药监局药审中心任中药室主任，负责中药新药和保健品的技术审评工作。2004年5月至今在中国中医研究院工作。现任中药复方新药开发国家工程研究中心主任。

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2004年青蒿素制剂被世界卫生组织推荐为抗疟一线用药后，市场对青蒿素类制剂的需求呈几何量上升。诺华在中国买走的专利药——复方蒿甲醚制剂成为世卫组织推荐用药的最大受益者。2005年，诺华获得世界卫生组织6000万人份的预测订单，2006年为1亿人份，2007年为1.2亿人份，诺华开始在原料药采购上下大功夫。2004年后，诺华在中国进行了大规模的考察和调查，向多个企业暗示或者口头承诺订单，要求企业扩产改造。然而，等到这些企业真正生产出了青蒿素，诺华却不见了身影。诺华的策略让中国企业蒙受了巨大损失，在一定程度上为青蒿素产能过剩起到了推波助澜的作用，成为2005年中国青蒿素的价格不理性上涨与2006年青蒿素价格大跌的主要原因。

据了解，印度在2006年的中国青蒿素市场渔翁得利，采购到了大量廉价原料。昆明制药厂负责技术研发的人介绍，印度仿制企业众多，这些企业从中国采购廉价原料，在国际市场扰乱青蒿素药品价格，已经成为青蒿素市场竞争最强劲的对手。

诺华一方面承受着上游供应商的指责，另一方面也深陷尴尬处境。据了解，2004年以来，世界卫生组织复方蒿甲醚订单每年落实的情况并不好，2005年、2006年实际销售数量只有900万人份和6200万人份，2006年实际执行订单只相当于预计订单的一半左右。与此同时，法国赛诺菲于2007年3月宣布新的复方制剂将在非洲上市，每人份售价降至1美元。由于印度没有专利限制，多家企业早就开始生产ACT(青蒿素类复方药品)仿制药品，搅乱了非洲ACT药物市场价格，这不仅给诺华在国际市场增加了新的竞争对手，还大大增加了成本压力。

按照诺华当年与中国军事医学科学院等部门签署的复方蒿甲醚专利转让协议的规定，诺华每年要向中国支付销售额4％的专利费用。随着青蒿素类药品在国际市场的走俏，近两年诺华向中国支付的专利费用已经成倍增长。

中信公司的青蒿素项目经理刘天伟则表示，在与诺华的关系上中国企业充斥了太多的民族情绪和封闭式思维，并不了解国际政经环境的变化对抗疟药市场的影响，缺乏与跨国企业打交道的经验。

“对于诺华这样有着丰富经验的跨国企业来说，会通过各种影响力来摆脱原料受制于人的被动局面，一般会选择3～5个原料药供应商。应该说中国企业在市场上缺乏长远的战术与策略，有的上市公司则借助青蒿概念大做文章，对今天的结局也应该负一部分责任。“一位企业老板说。

用爱恨交织形容国内青蒿原料企业对诺华的感情非常贴切。而打破这一僵局的必要条件是中国拥有被世界承认的青蒿素产品。

中国在青蒿素领域占尽天时，地利、人和，不仅拥有大量的蒿草资源，国际市场上几乎全部复方制剂产品也都出自中国的研究戚果，但是，中国的制剂产品在国际市场上却举步维艰。

有关专家反映，中国青蒿素类制剂出口遭遇“瓶颈”有三方面原因，首先是科学研究缺乏起码的严谨性，从青蒿素发现以来，不断在基础配方上作加减法，配方转让混乱，造成企业问产品重叠相似，其次，国内科研院所在“5·23”(抗疟军工项目的代号)项目后对青蒿素的重视程度与深度研究不够，国内复方制剂缺乏与国际标准接轨的疗效、稳定性、安全性的评估，拿不出有力的临床数据，特别是与国外地区相关的数据，第三，青蒿素原料生产企业遭遇监管滞后，甚至无监管的混乱局面，既有药品GMP企业，也有化工企业，制造成本相差悬殊，鱼龙混杂，给国外采购商以可乘之机，趁机压价，致使中国企业蒙受巨大损失。

近年来，我国青蒿素类药品在西方社会一直存在安全性争议和假药的冲击，对我国产品出口造成打击。刘天偉认为，要在青蒿素类制剂出口上有所突破，中国首先要拿出经得起国际评价的产品，通过组织国际专家评估找到拳头产品，形成梯度的青蒿素类产品系列，寻找各自定位：有的瞄准世卫公立市场，有的瞄准私立市场。