嗜铬细胞瘤与高血压

余振球

临床表现

高血压血压增高是嗜铬细胞瘤病人最常见的临床症状，由于肿瘤分泌肾上腺素(E)及去甲肾上腺素(NE)的方式不同，高血压可表现为阵发性、持续性或在持续性高血压基础上阵发性加重。50％～60％的病人为持续性高血压，其中半数病人呈阵发性加重；40％～50％的病人为阵发性高血压，发作持续时间可为几分钟、几小时、1天或数天不等；开始时发作次数较少，以后逐渐发作频繁，可由数周或数月发作1次逐渐缩短为每天发作数次或10余次：其血压明显升高，收缩压可达200～300mmHg，舒张压>1150～180mmHg。

头痛、心悸、多汗三联征嗜铬细胞瘤高血压发作时最常见的伴发症状为头痛、心悸、多汗。因血压突然升高而出现剧烈头痛，病人往往难以忍受；心悸常伴有胸闷、憋气、胸部压榨感或濒死感，病人感到十分恐惧：有的嗜铬细胞瘤病人平时即怕热、出汗多，发作时则大汗淋漓、面色苍白、四肢发凉。高血压发作时伴头痛、心悸、多汗三联征，对嗜铬细胞瘤的诊断特异性及灵敏性均为90％以上。

直立性低血压大多数持续性高血压的嗜铬细胞瘤病人，常出现明显的直立性低血压，其原因可能与长期儿茶酚胺水平增高而使血管收缩、循环血容量减少、肾上腺能受体降调节、自主神经功能受损致反射性外周血管收缩障碍等多因素有关。高血压病人伴有直立性低血压及头痛、心悸、多汗三联征时，其诊断嗜铬细胞瘤的特异性为95％。但嗜铬细胞瘤病人接受α受体阻断剂及扩容治疗后，随着血压降低，直立性低血压亦明显减轻。

嗜铬细胞瘤高血压危象当嗜铬细胞瘤病人的血压时而急剧增高，时而骤然下降，出现大幅度波动，即高、低血压反复交替发作，甚至出现低血压休克时，称为嗜铬细胞瘤高血压危象发作。有的病人可同时伴有全身大汗、四肢厥冷、肢体抽搐、神志不清及意识丧失，有的病人在高血压危象时发生脑出血或急性心肌梗死。

代谢紊乱嗜铬细胞瘤分泌大量儿茶酚胺(CA)可引起糖代谢功能障碍，E和NE在体内可促进肝糖原、肌糖原分解及糖原异生；抑制胰岛素分泌及对抗内源或外源性胰岛素的降血糖作用，使血糖升高。嗜铬细胞瘤病人高血压发作时可伴血糖增高，有的病人可出现糖耐量减退或糖尿病，甚至发生糖尿病酮症酸中毒。

其他系统的症状①心血管系统：嗜铬细胞瘤病人由于长期高CA水平，使心肌细胞出现灶性坏死、变性、心肌纤维化而引起CA心肌病，此外，还可出现多种心律失常、心肌缺血或梗死，甚至心功能不全等症状。在主要分泌E的嗜铬细胞瘤病人中，可仅有收缩期高血压，也有的病人为低血压、心动过速、心律失常和(或)非心源性肺水肿等不同症状及体征。②消化系统：高血压发作时病人常有恶心、呕吐等胃肠道症状；长期高浓度CA使肠蠕动减慢而出现便秘、结肠扩张甚至肠梗阻；还可发生胃肠道壁内血管增殖性或闭塞性动脉内膜炎而致腹痛、肠梗死、溃疡出血、穿孔、腹膜炎等；CA可减弱胆囊收缩力、使胆汁潴留致胆石症；如肿瘤位于盆腔或直肠附近，用力排大便时因腹压增加可诱发高血压发作。③泌尿系统：约1％嗜铬细胞瘤位于膀胱，又称为膀胱嗜铬细胞瘤，它来源于膀胱壁内交感神经系统的嗜铬组织，其中40％在膀胱三角区。如果肿瘤瘤体较大并与肾脏紧邻时，可使肾脏位置下移或压迫血管而致肾动脉狭窄。长期、严重的高血压可使肾血管受损、肾功能不全，在高血压发作时出现蛋白尿。如肿瘤位于膀胱壁，病人可有血尿并且排尿时可诱发高血压发作。④神经系统：有些病人在高血压发作时有精神紧张、烦躁、焦虑，甚至有恐怖或濒死感、晕厥、抽搐、症状性癫痫发作等神经、精神症状。⑤内分泌系统：多发性内分泌腺瘤病(MEN)Ⅱ型中，除嗜铬细胞瘤外，可同时或先后发生甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进症；或合并有MEN-Ⅱ型的疾病如垂体瘤、胰腺肿瘤等而组成MEN(混合型)而表现相应疾病的临床症状和体征。⑥腹部肿块：约15％的病例可触及腹部肿块，如瘤体内有出血或坏死时则在相应部位出现疼痛等症状，出血多时可有血压下降。在给高血压病人，特别是同时患有糖尿病的患者做腹部检查发现肿块时，应高度怀疑嗜铬细胞瘤，尤其是轻轻按压腹部肿块使血压明显升高时，更支持该病的诊断。但应注意按压肿瘤时为避免高血压危象发作，应准备好抢救药品及物品。

嗜铬细胞瘤的治疗

当嗜铬细胞瘤的定性、定位诊断明确后，应及早手术治疗，术前应做充分的药物治疗准备，否则可因致命的高血压危象发作而危及生命。

手术前治疗术前应常规给予药物治疗，以控制血压和临床症状，保证手术成功。临床上常用的治疗药物有以下几种。

α肾上腺素能受体阻断剂①酚妥拉明：需反复多次静脉注射或持续静滴，常用于高血压时的诊断试验、高血压危象发作的治疗或在手术中控制血压，而不适于长期治疗。②酚苄明：也是非选择性α受体阻断剂，但对α1受体的阻断作用强于α2受体近百倍，口服后吸收缓慢，半衰期为12小时，作用时间长，控制血压较平稳，故常用于手术前准备。初始剂量一般为10 mg，2次/日，视血压控制情况逐渐加量，可每2～3天增加10～20mg，平均剂量0.5～1 mg/(kg·日)，大多数病人需服40～80 mg/日才可控制血压，少数病人甚至服用到200-mg/日或更大剂量，术前至少服酚苄明>2周。达到满意剂量或病情控制较好的标准是阵发性高血压的发作基本被控制，即发作频率明显减少，发作程度大大减轻，或无高血压发作；持续性高血压的病人血压控制到正常或大致正常；病人的高代谢症状改善，体重增加，出汗减少，血容量恢复。服用酚苄明后的主要不良反应有鼻黏膜充血而致鼻塞、心动过速、直立性低血压等，因此服药过程中应监测卧、立位血压和心率的变化，并嘱病人起立动作要慢一些，以防摔倒。③其他α受体阻断剂：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪均为选择性突触后α1受体阻断剂，但不影响α2受体，国外文献报道此三种药物在服用首次剂量后均很快发生严重的直立性低血压，故应嘱病人卧床休息避免摔倒或睡前服用，必要时再逐渐增加剂量。

乌拉地尔也是一种α受体阻断剂，它不仅阻断突触后aα1受体，而且阻断外周aα2受体，但以前者为主，它还有激活中枢5-羟色胺-1A受体的作用而降低延髓心血管调节中枢的交感反馈作用，因此在降压时与上述药物不同，对心律无明显影响。

β肾上腺素能受体阻断剂用α受体阻断剂治疗后，由于α受体被部分阻断，而β肾上腺素能相对增强致

心动过速，心收缩力增强，心肌耗氧量增加。β肾上腺素能受体阻断剂可阻断心肌的β受体，降低肾上腺能兴奋性而使心率减慢，心搏出量减少，血压下降。

临床上常用于治疗嗜铬细胞瘤的β受体阻断剂有：①普萘洛尔：为非选择性β肾上腺素能受体阻断剂，可阻断心脏β1受体及支气管和血管平滑肌的β2受体，初始剂量为10mg，2～3次/日，可逐渐增加剂量以达到控制心率的目的。②阿替洛尔：为选择性β1肾上腺素能受体阻断剂，因无明显抑制心肌收缩力的作用，故优于普萘洛尔。常用剂量25～50 mg，2次/日。③美托洛尔：也是选择性β。肾上腺素能受体阻断剂，可减慢心率，减少心排血量，常用剂量50mg，2～3次/日。④艾司洛尔：是一种短效的选择性β1肾上腺素能受体阻断剂，作用快而短暂，半衰期为9分钟，可用于静滴，迅速减慢心率。

在嗜铬细胞瘤病人的术前准备过程中，并非所有病例都需加服β受体阻断剂，只有那些在应用α受体阻断剂后出现持续性心动过速(>120次/分)或室上性快速心律失常时，才可考虑加服β受体阻断剂，但绝不能在未使用α肾上腺素能受体阻断剂的情况下单独或先用β受体阻断剂，否则可导致严重肺水肿、心力衰竭或诱发高血压危象的发生而加重病情。必要时在特殊情况下也应二者同时使用。

在用α、β受体阻断剂治疗时，一般主张达到部分阻断α及β受体的作用，部分阻断的标准为：患者无明显直立性低血压，阵发性高血压的发作减少且程度减轻，持续性高血压患者的血压降到大致正常或仅有轻度波动。

钙拮抗剂(CCβ)CCβ可作为嗜铬细胞瘤病人的术前联合治疗，通过阻断钙离子的流入而抑制肿瘤细胞的CA释放、直接扩张外周小动脉及冠状动脉、降低外周血管阻力、降低血压、增加冠状动脉血流量、预防cA引起的冠状动脉痉挛和心肌损伤，故CCβ适用于伴有冠心病或cA心肌病的嗜铬细胞瘤患者，或与α、β受体阻断剂合用进行长期治疗。

血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)嗜铬细胞瘤病人因血中NE水平增高，低血容量或直立性低血压等刺激血浆肾素水平增高，因此，ACEI可通过抑制肾素一血管紧张素系统而降低血压，作为术前联合降压的选择。

血管扩张剂硝普钠是一种强有力的血管扩张剂，用于嗜铬细胞瘤高血压危象发作或术中血压持续升高者。本药物只能用5％葡萄糖溶液溶解和稀释，须临用前配制，并于12小时内用完，由于其见光易变质，滴注瓶应用黑纸遮住，避光使用。一般从小量开始，逐渐增加至50～200μg/分，可用输液泵控制浓度和速度，同时严密监测血压，调整药物剂量，以防血压骤然下降，待血压平稳后停药，再改用上述其他药物。因较长时间连续用药可致氰化物中毒，故孕妇忌用，以免流产或胎儿死亡。同时应监测氰化物的血药浓度。

儿茶酚胺合成抑制剂α-甲基对位酪氨酸是酪氨酸羟化酶的竞争性抑制剂，由于该药能透过血脑屏障，可减少外周及大脑中CA合成，降低血压。不良反应为嗜睡、抑郁、消化道症状，少数老年病人可有锥体外系症状，如帕金森症候群等，减量或停药后，上述症状可很快消失。目前国内尚无用此药治疗嗜铬细胞瘤的经验报道。

补充血容量当血压基本控制后，病人可进食正常或高钠饮食，必要时可在手术前静脉输注血浆或胶体溶液，使血容量恢复正常。当血容量恢复正常后，直立性低血压的程度可大大减轻。

肾上腺髓质增生的治疗如诊断为肾上腺髓质增生，可手术切除增生的肾上腺，一般行一侧全切，一侧大部分切除，术前也应服用受体阻断剂进行药物准备，但其手术一般较嗜铬细胞瘤平稳，血压波动较小。应强调除临床症状外，同时应确诊为高CA血症，而影像学却未发现肿瘤时，才能行肾上腺手术。手术效果报道不一，可能与手术切除肾上腺的多少有关。