国内线粒体DNA12SrRNA A1555G突变的流行病学文献分析*

纪育斌 王秋菊 兰兰 王卉 史伟 刘穹 满荣军 韩东一

线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)突变致聋与感音神经性聋(sensorineural hearing loss,SNHL)关系密切，其中，mtDNA12SrRNA A1555G突变已被证实是氨基糖苷类抗生素导致非综合征型SNHL的分子病理基础[1]。1993年，Prezant等[2]首先在一个氨基糖苷类抗生素致聋的阿拉伯-以色列家系中发现A1555G突变是该家系致病的分子遗传病因，随后各国学者分别报道了在不同国家和种族散发和/或家族性耳聋患者中发现了该基因的突变，并对不同国家和种族的A1555G突变的分子流行病学特征进行了研究。1996年，陈建明等[3]首先报道了我国南京地区4个链霉素致聋家系致病分子病因是A1555G突变，此后，很多国内学者对我国不同地域和特定人群A1555G突变的流行病学状况进行了研究[4～7]。这些数据有利于相关医疗预防机构了解此突变在地域、种族、特定人群等方面的分布状况，对制定相应的预防、干预、诊断和治疗策略起到重要的参考价值。但是，目前国内已报道的关于A1555G突变频率数据之间存在较大差异，这种差异是由于地域、种族之间固有的差异所导致还是由于研究样本的选择差异而导致？这值得探讨。为此，本文对国内外已发表的关于我国A1555G突变流行病学调研文献进行了分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1资料来源 通过Cbmdisc和PUBMED数据库检索1996～2008年发表的关于国内各地区A1555G突变流行病学调研文献。

1.2分析方法 对文献数据进行统计描述和分析，内容包括：①文献调查地域、耳聋形式、样本总量、A1555G突变样本量及突变频率；②具有氨基糖苷类抗生素应用史的样本中携带A1555G突变的样本量和突变频率；③A1555G突变样本中具有氨基糖苷类药物应用史的样本量及所占比例；④归纳全部文献所涉及的上述内容。

应用CHISS统计软件对不同文献报道的A1555G突变频率进行两两比较；对有氨基糖苷类药物应用史的样本中A1555G突变频率与全部样本中A1555G突变频率进行统计比较。

2 结果

2.1文献检索概况 共检索到25篇国内不同地区A1555G突变的流行病学调研文献(表1)。文献研究区域涉及国内14个省、直辖市和自治区，其中4篇文献(文献号22、23、24、25)调查范围包含多个省份，这4篇文献与其他文献有共用样本的可能，因此其数据不纳入本次研究。纳入研究的21篇文献中有5篇研究对象仅为氨基糖苷类药物致聋患者，16篇的研究对象为非综合征型SNHL患者(包括氨基糖苷类药物致聋患者)；12篇文献分析了氨基糖苷类药物致聋患者中A1555G突变情况；10篇文献对A1555G突变患者中氨基糖苷类药物应用情况进行了统计。

2.2研究对象为非综合征型SNHL患者的文献分析 这类文献共16篇，样本总量为3 473人，其中A1555G突变携带者230人；各地区样本量78～802人，平均217±188人；基因突变频率0.67%～14.6%，全部样本中A1555G平均突变频率为6.62%(230/3 473)(表2)。各地区A1555G突变频率存在较大差异(双向无序卡方检验，P=0.0000)；通过两两比较，福建省(文献号7)与内蒙古赤峰(文献号3)、吉林省(文献号4)、江苏南通市(文献号6)之间A1555G突变频率差异有统计学意义(P<0.05)；甘肃省(文献号14、15)与内蒙古赤峰(文献号3)、福建省福州市(文献号8)之间差异有统计学意义(P<0.05)。值得注意的是2篇报道福建省A1555G突变频率的文献(文献号7、8)之间差异也有统计学意义(P<0.05)。

2.3研究对象为有氨基糖苷类抗生素药物应用史耳聋患者的A1555G突变情况文献分析 共有12篇文献，各篇文献的样本量为12～164人，平均62±44人，A1555G突变频率为2.70%～33.33%，平均13.9%±9.9%。这些文献中样本总量共739人，其中A1555G突变携带者100人，平均突变频率为13.53%(100/739)(表3)。具有氨基糖苷类抗生素药物应用史的患者中A1555G突变频率高于非综合征型SNHL人群(P=0.0000)。

2.4有A1555G突变的患者中氨基糖苷类药物应用情况调研文献分析 这类文献共有10篇，分析这些文献发现，A1555G突变致聋患者中，很大一部分都有氨基糖苷类药物应用史，甚至有些文献报道的全部A1555G突变患者均有氨基糖苷类药物应用史。10篇文献共报告了129个A1555G突变患者，其中，具有氨基糖苷类抗生素用药史的耳聋患者79人(61.24%)(表4)。

表1 25篇文献作者、题目及发表杂志

2.5文献中对民族、不同年龄段、听力学特点的分析 对调查样本的民族分布进行了统计，全部文献中只有5篇文献(文献号1、10、12、13、16)中没有对散发样本和有家族史的样本A1555G突变频率分别调查的数据资料；无对不同年龄段的样本A1555G突变频率的调查资料；仅6篇文献(文献号2、3、4、9、11、12)对A1555G突变致聋的发病年龄进行了统计；无文献对A1555G突变致聋的听力学特点的描述和分析。

表2 不同地区非综合征型SNHL者线粒体DNA12SrRNAA1555G的突变率比较

表3 不同地区有氨基糖苷类用药史者A1555G携带及突变情况

表4 不同地区A1555G突变者中有氨基糖苷类药物应用史的情况

3 讨论

国外有很多文献报道了不同国家和种族A1555G突变情况，高加索人种中其突变频率为0%～28.57%[8,9]；在日本，非综合征型SNHL患者中A1555G突变频率为3%～8.7%[10,11]。本文综合16篇研究对象为非综合征型SNHL患者的文献数据，初步得出我国非综合征型SNHL患者中A1555G突变频率为6.62%(230/3 473)，可见对于A1555G突变频率的报道，国内外均存在较大差异。分析其主要原因可能为：①种族因素：由于mtDNA母系遗传特点，使A1555G突变频率在同一种族中保持相对统一和平衡，不同种族的突变频率之间存在差异；②地域和环境因素：外界的环境因素对A1555G突变的表型产生影响，其中一个最重要的因素是不同国家和地区使用氨基糖苷类抗生素的适应征不同[12]，在发达国家和地区目前此类药物很少使用。另外，A1555G突变携带者听力正常或轻度异常而散在于正常人群中，无法纳入研究对象，影响了结果的准确性；③对研究样本的纳入标准缺乏统一的规范标准。有报道，在散发耳聋患者A1555G突变频率为3%～6.9%[10,13]，在有家族史的耳聋患者中其突变频率为16%～27%[14,15]，可见有无耳聋患者家族史其A1555G突变频率差异较大，因此，在流行病学研究过程中应当制定多个层次统一的样本纳入标准。

此外，国内不同地区之间甚至同一地区之间A1555G突变频率存在较大差异的原因是：①样本量不足：文中分析的大多数文献调查样本量不足，最少的仅78人，仅有3篇文献的样本超过200人。14个调查地区中仅有甘肃省的样本量超过500人，其A1555G突变频率为8.40%～8.75%更加接近于该地区的总体水平[4,16]，而其他13个地区报道的A1555G突变频率是否能够代表该地区真实数据，则需要增大样本量做进一步研究。值得注意的是，文献7报道福建地区A1555G突变频率达到14.60%，而文献8报道的福建地区A1555G突变频率仅为0.67%，同一地区的数据存在巨大差异，则有必要进一步调查分析；②未完全遵循随机化原则：文中分析的文献样本选择并没有完全遵循随机化原则，多数文献的研究样本来自整所聋校、康复中心或者门诊病人，不能完全代表耳聋患者总体状况。在耳聋遗传突变流行病学研究中，足够大的样本量和完全遵循随机化原则需要投入巨大的人力、物力和财力，因此，在国内建立规范化的多中心研究及强大的科研经费的支持，是进行此类流行病学研究的必要条件。

通过文献复习发现具有氨基糖苷抗生素用药史的耳聋患者A1555G突变频率高于非综合征型SNHL患者，而A1555G突变携带者中，绝大多数患者具有氨基糖苷类抗生素用药史，可见氨基糖苷类抗生素是A1555G突变携带者耳聋的重要诱因之一。对新生儿、育龄夫妇和高危人群的A1555G突变筛查，可以在新生儿、耳聋患者和正常人群中发现A1555G突变携带者，一方面可通过避免使用氨基糖苷类药物减少SNHL的发生，另一方面通过指导优生优育，可减少人群A1555G突变携带率，从而有效减少药物性聋的发生率。另外，有氨基糖苷类药物用药史的耳聋患者中，仅13.53%的患者携带A1555G突变,说明除此突变外，还可以存在其他遗传或环境致聋因素，如12SrRNA T1095C突变[17]及12SrRNA 961突变[18]等都与氨基糖苷类致聋相关，在国内对这些因素的流行病学调查资料较少，有待进一步加强。

关于A1555G突变的流行病学研究还存在以下5项需要完善的工作：①完善另外20个省、直辖市、自治区和特别行政区调查数据资料；②进一步补充以种族划分的流行病学调查；③对散发和具有家族史的耳聋患者其A1555G的突变频率应分别调查；④mtDNA突变引起的耳聋往往随年龄的增长而相应增加，并且可能与老年性聋相关，因此要针对不同年龄段的样本进行A1555G突变频率的调查；⑤应完善A1555G突变致聋的听力学特征分析。

综上所述，国内mtDNA12SrRNA A1555G突变频率的流行病学调查存在省市覆盖不全、种族均衡性存在偏差、地区数据差异较大、样本量不足、随机化不充分、缺少种族和年龄划分资料等诸多问题。为进一步深入研究线粒体A1555G突变流行趋势，研究者在今后流行病学调查过程中应进行严格的调查设计；在全国范围内建立规范化多中心研究，统一规范样本的纳入标准、抽样原则、充足的样本量和随机抽样方法，并且完善以种族和年龄分层的流行病调查资料,这需要社会各界力量的支持和协作。

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