乳腺癌患者术后应用托瑞米芬的效果研究

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年10月～2009年6月我院女性乳腺癌术后患者中，选出其中坚持服用托瑞米芬药物治疗者52例，符合以下标准：术后病理确诊为乳腺癌的患者，免疫组化为雌激素受体阳性；年龄18～65岁；没有子宫切除手术史及子宫内膜病变史；非妊娠妇女；无盆腔放射史；无使用可能影响子宫内膜的激素类药物既往史。患者平均年龄(33.24±6.67)岁，用药平均时间(9.63±1.10)月。服药方法托瑞米芬，60mg/d，不停药，患者大部分在服药2～5个月后闭经，有7例反复少许阴道流血，无一例服药期间肿瘤复发。

1.2 方法比较治疗前后血清雌激素、孕激素水平、子宫内膜厚度(B超)及子宫内膜各类病变的总发病率和病种分类发病率，主要包括内膜增生和内膜癌的发生率。服药前激素数据为手术前1～2天数值，为月经期随机抽血，手术后为闭经1个月以上所测量数值。

1.3 统计分析使用软件SPSS16.0进行数据处理。采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

服药前后患者血清雌激素、孕激素水平数据对比，见表1。

服用托瑞米芬前后患者雌激素水平与孕激素水平比较有统计学差异，服药后雌激素水平较服药前明显降低(P＜0.05)，孕激素水平明显升高(P＜0.05)。术前行B超下测量子宫内膜厚度的患者为43例，其中因为子宫内膜厚度＞0.8cm而行诊刮术者18例，诊刮病理报告为分泌期子宫内膜，混杂增生期反应，未见内膜癌、内膜增殖症或者不典型增生，数据表明，服用托瑞米芬前后子宫内膜厚度未见明显变化(P＞0.05)。

表1 服药前后患者血清雌激素、孕激素水平数据对比

3 讨论

现有研究表明，乳腺癌大多为激素依赖性肿瘤。因此，内分泌治疗就成为乳腺癌系统综合治疗的重要组成部分，包括选择性雌激素受体调节剂(Selective estrogen receptor modulators)，芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors，AI)，卵巢去势，孕激素类药物等。

选择性雌激素受体调节剂包括托瑞米芬，他莫昔芬，氯维司群，雷洛昔芬等。他莫昔芬是第一代选择性雌激素受体调节剂，具有雌激素样和抗雌激素的双重作用。在乳腺组织中他莫昔芬产生拮抗雌激素的作用，而在子宫和骨组织产生雌激素样作用。选择性雌激素受体调节剂在治疗乳腺癌的同时引起生殖系统器官的不良事件已经引起国内外许多学者的关注，其中最受关注的是引起子宫内膜癌发病风险变化。

托瑞米芬是继他莫昔芬后首种被美国FDA批准用于乳腺癌的雌激素受体调节剂。根据国外研究，在啮齿类动物实验中，导致子宫肥大所需的托瑞米芬剂量为他莫昔芬的40倍，另外一个前瞻性研究表明，托瑞米芬没有致肝癌风险。在切除卵巢的老鼠实验中，托瑞米芬没有导致子宫内膜癌发病风险增加，研究发现托瑞米芬可以通过减少细胞原癌基因c-fos，白细胞介素(IL)-1α，雌激素受体(ER)-α信使核糖核苷酸(mRNAs)和相应的雌二醇-17β(E2)诱导蛋白的表达，从而降低ER-α和ER-β的表达，避免雌激素导致老鼠的子宫内膜癌的作用[1]。

既往国外也有研究认为在卵巢去势的小鼠中应用他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬和雌二醇，都增加了其子宫腔上皮厚度，但无增加内膜癌的风险的依据[2]。近年来国外也有研究认为托瑞米芬等应用增加了小鼠的子宫肥大及腔上皮增厚[3]。文献报道[4]法乐通耐受性良好，不良反应轻微，主要为胃肠道反应和抗雌激素效应反应，可推荐作为晚期绝经后乳腺癌的一线内分泌治疗和常规化疗、内分泌治疗无效或复发的乳腺癌患者的二线治疗。本研究表明托瑞米芬在乳腺癌术后患者中应用，降低了雌激素水平，提高了孕激素水平，无明显增加子宫内膜厚度，对于有无增加子宫内膜癌的发病风险，还有待进一步研究。应用托瑞米芬治疗过程中，应严密随访，检测内分泌水平，定期复查B超，内膜增厚者或出现不规则阴道流血者必须行诊断性刮宫以了解子宫内膜有无病变，做到早诊断，早治疗。

[1]Kenji Niwa,Midori Hashimoto,Zenglin Lian,Jingchun Gao,Keiko Tagami,Yasuhiro Yokoyama,Hideki Mori and Teruhiko Tamaya,Inhibitory Effects of Toremifene on N-Methyl-N-nitrosourea and Estradiol-17β-induced Endometrial Carcinogenesis in Mice[J].Jpn.J.Cancer Res.2002,93:626-635.

[2]P.Carthew,R.E.Edwards,and B.M.Nolan.Uterotrophic Effects of Tamoxifen,Toremifene,and Raloxifene Do Not Predict Endometrial Cell Proliferation in the Ovariectomized CD1 Mouse[J].Toxicology and Applied Pharmacology,1999,158(24):32.

[3]Paul E.Goss,Shangle Qi,Haiqing Hu.Comparing the effects of atamestane,toremifene and tamoxifen alone and in combination,on bone,serum lipids and uterus in ovariectomized rats[J].Journal of Steroid Biochemistry &Molecular Biology,2009,113:233-240.

[4]何小慧,冯奉仪.法乐通治疗晚期乳腺癌临床总结[J].癌症,1999,18(3):309-310.