193例恶性肿瘤患者全身热化疗不良反应分析

马永全，杜 芳，王 辉，王庆康

热化疗，是通过人为方法提高患者体温，利用热增敏及继发效应杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤的增殖和控制癌细胞广泛转移的一种治疗手段。早在十九世纪，美国医师W.Coley就成功地将全身热疗应用于恶性肿瘤治疗领域，但直到20世纪60年代，肿瘤热疗才逐渐建立了可靠的理论基础。随着技术的进步和多学科科研人员的协作，性能可靠、毒副反应低的全身热疗设备相继问世，使更多的肿瘤患者有机会接受这项治疗。笔者所在科2005-09～2009-04-30利用ET-SPACETM-I全身热疗系统在深度镇静下全身热疗联合化疗治疗193例恶性肿瘤患者，现就治疗中发生的主要不良反应回顾性作一分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组193例；男108例，女85例；年龄最小16岁，最大80岁。全组除部分原发性肝癌外均为经病理学证实为恶性肿瘤患者，其中肺癌36例，原发性肝癌19例，大肠癌21例，胃癌19例，食管癌16例，胰腺癌6例，非何杰金淋巴瘤9例，女性生殖系统肿瘤25例，软组织肉瘤20，前列腺癌2例，肾癌8例，其它肿瘤12例。所有患者至少行1次热化疗，最多治疗5次。193例患者共行热疗256次。详见表1。除5例为术后辅助热化疗外，其他均是局部晚期或转移性肿瘤姑息化疗，其中一线治疗131例，二、三线治疗62例。

表1 临床一般资料

1.2 病例入选条件 治疗前详询病史和查体，常规行血常规、肝肾功能、心电图、胸部X线或CT、头颅CT、腹部B超等检查，肺部肿瘤进行肺功能测定。病例选择条件参考肿瘤全身热化疗全国协作组拟订的入组条件：①ECOG评分：0～2分；②无严重或未控器质性疾病；③肺通气功能测试≥60%；④肝、肾功能正常（除外原发性肝癌和肝转移癌、胆道梗阻引起的转氨酶升高）；⑤无颅内肿瘤、脑水肿、新近脑血管病变；⑥血红蛋白≥80g/L，血小板≥100×109/L，白细胞≥3.5×109/L；⑦凝血机制正常，无出血倾向；⑧体表无开放性创面。

1.3 治疗前准备 术前晚进少量流质并灌肠1次；术晨禁食水，灌肠1次，留置导尿，对应用大中剂量顺铂者留置胃管（预防误吸）。其它项目患者不需特殊准备。

1.4 治疗方法 所有患者均在丙泊酚深度镇静下使用ET-SPACETM-I全身热疗系统完成热化疗。选择直肠温度值作为人体核心温度，并以此作为体温调控点。对ECOG评分0～1分者恒温期治疗温度为41.5～41.8℃，ECOG评分2分者恒温期治疗温度为39.8～40.2℃，恒温期治疗时间为90～120 min。治疗前建立3条输液通道，安置心电监护设施、体内、体表传感器及皮肤防护棉垫。治疗前用药：哌替啶50～75 mg+异丙嗪25 mg肌肉注射，氟哌利多5 mg静脉注射，或地西泮10 mg静脉注射5 min；深度镇静方法：丙泊酚40 mg静脉注射5 min，后给予丙泊酚2～6 mg/kg·h持续静脉滴注。治疗中常规吸氧，补液，直肠温度达到39.5℃时即开始头部应用冰袋，并适当给予脱水治疗。为减少出汗、加快升温速度，采用适量东莨菪碱静脉注射。根据心电监护情况酌情应用升压药、负性心率、降压药等。

所有患者在全身热疗过程中依据肿瘤病理类型及目前最佳证据给予适当的化疗药物，化疗药物用量为常规用量的50%～80%，PS＝2者采用单药或适当减少药物剂量。除环磷酰胺外，化疗药物在达到恒温时开始应用。

2 结 果

193例患者共进行全身热化疗256例次。治疗中出现Ⅰ度～浅Ⅱ度烧伤51例，Ⅲ度烧伤1例。其中躯干26例，四肢烧伤24例，烧伤面积在0.1%～1.5%。Ⅰ度～浅Ⅱ度烧伤创面在热疗过程中或热疗后经表面喷洒笔者所在医院自制的烧伤I号后很快愈合。1例Ⅲ度（0.2%）烧伤患者2月后经植皮创面愈合。热疗床两侧的的栏杆致双侧尺神经损伤6例，经对症治疗后5例痊愈，1例正在观察中。脉搏氧指夹挤压伤2例，2周后痊愈。血压偏低5例，3例经快速补充晶体和胶体（3∶1）液后纠正，另2例快速补液同时给予小剂量多巴胺（20～40 mg）静脉滴注后纠正。呕吐物气管吸入4例，3例因为胃内容物储留导致呕吐吸入，另1例中剂量腹腔灌注顺铂导致呕吐物吸入，4例全部在纤支镜引导下吸引后缓解。3例因为支气管痉挛引起，应用支气管扩张药物后缓解。咽喉部肌肉松弛、舌根后坠导致通气障碍4例，4例全部在纤支镜引导下气管内放置吸氧管后缓解。4例因严重心动过速（心率>170次/min），静脉应用心律平和西地兰后心率降至140次/min以下。血压>160mmHg 2例，给予缓慢静脉滴注硝酸甘油后血压恢复正常。热疗后发生在口鼻三角区单纯疱疹26例，经过抗病毒治疗1周后全部治愈。热化疗相关死亡2例，发生在热疗结束后12 h内，1例为颅内出血，1例为腹腔内出血。全身热疗中发生的主要不良反应见表2。

表2 265例次全身热疗发生的主要不良反应

3 讨 论

提高体温能增强化疗的效果已被大量的临床试验证实[1-4]。国产ET－SPACE/TM红外体表照射全身热疗系统，是利用红外线为热源，利用红外线具有一定穿透能力可以穿透表皮到达皮下组织及皮下毛细血管网，主要加热皮下毛细血管网中的血液，再通过血液的循环将热能传递到全身，逐渐升高患者整体体温。在全身热疗与化疗联合应用时，应特别注意全身热疗系统本身的高温效应及联合化疗造成的并发症的防治。

本组所有并发症中以烧伤发生率最高，占19.22%，比肿瘤全身热疗全国协作组报道的稍高，程度多在Ⅰ度～浅Ⅱ度0.1%～1%的小面积内。主要是因为加热过快，体表防护不当所引起，发生在开展热疗的前期。后来，注意全身皮肤保护，应用中单覆盖，容易烧伤的部位给予棉垫防护，个别升温快的部位及时开仓降温以及避免热风输送等措施，烧伤很少发生。本组热疗床两侧的的栏杆致双侧尺神经损伤的6例，经对症治疗后5例痊愈，1例观察中；脉搏氧指夹挤伤2例，2周后痊愈，印象深刻。考虑是两个栏杆长时间处于尺骨鹰嘴部位和脉搏氧指夹长时间压迫手指末端导致微循环障碍所造成。通过肘关节处放置棉垫和避开尺骨鹰嘴，间歇更换脉搏氧指夹的手指等措施，上述并发症得以避免。对气管痉挛、呕吐物吸入、鼻咽部软组织松弛舌根后坠引起的通气障碍，通过纤维支气管镜引导下清除吸入物和放置氧气输送管后得以解决。

将机体加温到41.5～41.8℃，恒温2 h，人体会产生一系列应激反应[5]。因此，全身热疗过程中需要有效的麻醉。目前国际上大多数全身热化疗方案都采用全身麻醉，全身麻醉有诸多优点，也较安全，但需要麻醉师的参与，操作复杂。美国的全身热疗工作者，在全身热疗过程中往往静脉使用咪达唑仑＋芬太尼＋氟哌利多对患者进行深度镇静完成治疗，具有治疗费用低和对患者损伤小的优点。本组256例次全身热化疗，全部采用持续静脉滴注丙泊酚的方法深度镇静，取得了较好的效果。丙泊酚是烷基酚类的短效静脉麻醉药，静脉注射后迅速分布于全身，40 s内可使患者产生睡眠状态，进入麻醉迅速、平稳。它与氟哌利多联用可使丙泊酚的血药浓度升高，丙泊酚可使颅内压降低，脑耗氧量及脑血流量减少，对呼吸系统和循环系统有抑制作用，可出现暂时性呼吸停止、血压降低，出现上述不良反应时可加大补液量、高浓度氧吸入和减少丙泊酚的用量[6]。

热化疗过程中维护循环呼吸功能和预防脑水肿是全身热疗成功的关键。恒温期，全身血管扩张、心率加快、心输出量下降、体液流失，会造成血容量不足[7]。支气管痉挛、误吸和长时间舌根下坠、丙泊酚过量会引起急性呼吸衰竭。少数患者会出现一定程度的定向力障碍，头部温度过高可能是造成脑缺氧、脑水肿重要原因。本组出现循环系统相关并发症5例，当收缩压降低至90 mmHg以下，心率快于160次/min时，宜适当给予药物干预。本组1例晚期胃癌合并癌性腹水患者，在腹腔灌注顺铂100 mg后出现呕吐误吸，引起急性呼吸衰竭，这是丙泊酚深度镇静下发生的最严重并发症，立即停用丙泊酚、开舱，在纤维支气管镜下吸净双肺吸入物，患者得以挽救。为此，强烈建议对有胃肠不全梗阻、胃内潴留者和使用大中剂量顺铂化疗的患者治疗前常规置胃管。

本组193例256例次的全身热化疗表明，这是一种对晚期恶性肿瘤患者的一个相对安全的全身治疗手段。治疗前选择合适患者，认真做好治前评估，治疗中仔细监测各种数据，严格执行操作规范，严重不良反应是可以避免和处理的。

[1]杜 芳，马永全，王庆康，等.ET-SPACETM全身热疗联合化疗治疗恶性肿瘤安全性分析.肿瘤基础与临床，2008，21(2):151-153.

[2]马永全，王 辉，杜 芳，等.太空舱全身热疗系统治疗恶性肿瘤的效果观察.肿瘤基础与临床，2008，21(1):61-63.

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[5]T kerner，Mm Deja，O Ahlers，et al.Whole body hyperthermia:a secure procedure for patients with various malignancies?Intensive Care Med，1999，25:959-965.

[6]陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学.第15版.北京：人民卫生出版社，2003.293-293.

[7]Kerner T，Deja M，Ahlers O，et al.Monitoring arterial blood pressure during whole body hyperthermia.Acta Anaesthesiol Scabd，2002，46:561-566.