抗癫痫药物对癫痫儿童血清性激素水平影响的研究

王 葳 王春雨 曲美玲 于淑杰 沈乃霞 李俊梅

哈尔滨市儿童医院神经内科（150010）

抗癫痫药物（antiepileptic，AEDs）对于成人癫痫患者下丘脑-垂体-性腺轴的影响，国内外已有相关研究及报道[1,2]，但对于癫痫儿童此方面的报道较少。本文通过总结125例癫痫儿童在不同性别、不同疗程、单药或联合用药的情况下，患儿体内血清性激素水平的变化，从而探讨AEDs对癫痫患儿生殖内分泌的功能是否有影响，为临床合理用药提供科学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 分组

治疗组的患者选自2008年1月至2010年1月哈尔滨市儿童医院癫痫门诊就诊的癫痫儿童。诊断标准符合国际抗癫痫联盟1989年的分类标准[3]。其中男孩66 例、女孩59 例。年龄：1～3岁45例、～7岁46例、～14岁34例。根据服用ADEs的种类不同分为VPA组40例、TPM组32例、LEV组38例、联合用药组(VPA+TPM、VPA +LEV、TPM+ LEV)15例。各组均按常规方法和剂量给与治疗。同时配合检测患儿身高、体质量、骨龄、副性征、卵巢子宫以及睾丸超声等。此外设对照组30例，为哈尔滨市儿童医院院儿童保健中心体检的儿童，男孩17例，女孩13例，年龄1～14岁。

1.2 检测血清性激素方法

各组均需采集清晨空腹静脉血2mL备用，应用ADVIACentaur全自动化学发光免疫分析仪进行性激素检测。其中治疗组的患儿要求在停止抽搐发作72h以上采血，并在治疗前、治疗后6、12个月以上分别采血，做血清激素6项PRGE、PRL、PSHA、LH、TSTO、E2等的水平检测。

1.3 统计学方法

应用SAS 9.1.3统计学软件，进行统计学分析，不同组间协方差分析，统计均值±标准误，P＜0.05有统计学意义。

2 结 果

2.1 单药组、联合用药组与对照组血清性激素水平比较

各组TSTO有不同程度升高：与对照组比较有统计学意义（P＜0.05）；VPA组E2降低（P＞0.05）、TPM组E2升高（P＜0.05），其余各组E2升高（P＞0.05）；各组其余4项血清性激素水平无明显变化；各组之间性激素比较没有统计学意义，见表1。

表1 不同抗癫痫药给药后血清性激素水平与对照组比较(±SE)

表1 不同抗癫痫药给药后血清性激素水平与对照组比较(±SE)

注：与对照组比较，aP＜0.05

2.2 各组服药6、12个月不同疗程患儿性激素水平的检测中，只有TSTO、E2有不同变化，见表2。

表2 不同抗癫痫药应用不同时间血清性激素水平(±SE)

表2 不同抗癫痫药应用不同时间血清性激素水平(±SE)

注：与对照组比较，aP＜0.05

①服药6、12个月各组TSTO有不同程度升高，与对照组比较有统计学意义（P＜0.05）；12与6个月比较TSTO有升高趋势，但没有统计学意义（P＞0.05）。②服药6、12个月各组E2有不同程度改变。与对照组比较：VPA组E2降低（P＞0.05）、TPM组E2升高（P＜0.05）、其余各组E2有升高（P＞0.05）。③12和6个月比较，各组E2有改变趋势，但二者没有统计学意义。

2.3 本组性激素水平的变化在性别上无统计学差异，与年龄大小无相关性，此期间激素水平趋于平稳。

3 讨 论

近年来有学者做了关于AEDs与性激素相关性的研究，分别比较了应用和未应用AEDs成人男女患者性激素水平的变化，证实了AEDs对于性激素的影响[4]。对于癫痫儿童此方面的报道较少。AEDs影响性激素的机制，目前认为与肝酶诱导系统有关；另一方面增加结合蛋白的合成，加速性激素的代谢，从而改变体内有生物活性的性激素的水平；同时对下丘脑-垂体-性腺轴亦有一定的影响，增加或者抑制性激素的分泌[5]。国外也有资料表明，AEDs主要通过影响肝酶的活性以及性激素结合球蛋白的浓度等机制影响性激素水平[6]。

AEDs可影响多种性激素水平，其中研究较多的是影响TSTO和E2。有研究显示[7]，有些AEDs可直接抑制性腺合成TSTO使游离睾丸酮（FT）减少，激活促性腺激素，使性腺激素结合蛋白(SHBG)合成增多，继而使睾丸代偿性产生睾丸酮，使TSTO增加。女性患者的雌二醇水平升高可能与AEDs的应用有关[8]。

本文研究结果显示，AEDs主要影响了儿童TSTO和E2，其余4项性激素没有明显变化，与成人此方面的报道有些不同，成人改变更多是LH、PRL。并且本组性激素水平的变化在性别上无统计学差异，与年龄大小无相关性，分析原因为儿童此期间激素水平趋于平稳。本文各组AEDs影响TSTO和E2的机制可能与上面所述AEDs的作用机制有关。其中LEV作为新型AEDs.在结构上与现有的AEDs不同。该药与血清性激素水平相关性的研究，目前尚无关于人类的研究报道。Svalheim等[9]研究发现，LEV可以导致Wistar大鼠血清雌二醇、孕酮、卵泡雌激素浓度下降，睾酮浓度明显升高，对LH的浓度无影响。国内有实验研究[10]，应用LEV对幼年和成年大鼠卵巢功能具有一定的影响，这些研究提示我们同样要注意应用LEV对患儿血清性激素水平的影响。

本文研究长时限服用AEDs对TSTO和E2有一定的影响，对其他各项性激素影响不大。提示我们在临床合理应用AEDs的同时，也要注意定期检测血清性激素水平的变化。

综上所述，本文通过探讨癫痫儿童在服用AEDs治疗后性激素水平的变化，提示AEDs对癫痫患儿下丘脑-垂体-性腺轴可能有潜在的影响。在治疗癫痫的同时监测患儿血清性激素有一定的必要性。由于本研究的样本量较小，还需做进一步的研究，对于AEDs影响性激素的机制也还需做进一步的探讨，为临床合理用药提供更有利的科学理论依据。

[1] 许飞,俞良.托吡酯对新诊断成年男性癫痫患者性激素和崔乳素的影响[J].四川医学,2007,28(4):383-384.

[2] Rattya J,Pakarinen AJ,Knip M,et al. Early hormonal changes during valproate or carbamazepine treatment[J]. Neurology,2001,57(3): 440-444.

[3] 左启华.小儿神经系统疾病[M].北京:人民卫生出版社,2002:249-252.

[4] 洪潮鑫,杨兵.抗癫痫药物治疗癫痫对血浆性激素水平变化的影响[J].临床医学研究,2007,24(10):1752.

[5] 马昱.性激素与癫痫[J].中华神经医学杂志,2004,3(2):154-157.

[6] Rattya J,Turlcka J.Reproductive effects of valproate,carbamazepine and oxcarbazepine in men with epilepsy[J]. Neurology,2001,56(1):31-36.

[7] 张智蓉,李昭.癫痫患儿血清性激素水平的临床意义[J].实用儿科临床杂志,2002,17(3):191.

[8] 邹丽萍,伍云.抗癫痫新药儿科应用研究进展[J].世界临床药物,2004,25(6):330-333.

[9] Svalheim S,Tauboll E,Surdova K,et al. Long-term levetiracetam treatment affects reproductive endocrine function in female Wistar rats[J].Seizure,2008,17(2):203-209.

[10] 姚春美,高玉兴.抗癫痫药物对生殖内分泌功能影响的实验研究[J].山东大学学报,2009,47(10):35-38.