静脉注射丙戊酸钠治疗急性躁狂系统评价

张清盛

(四川省自贡市精神卫生中心 四川自贡 643020）

丙戊酸钠是一种不含氯的广谱抗癫痫药物，并具有稳定心境的作用，故认为可以治疗心境障碍，现已广泛用于精神科临床治疗和预防躁狂发作。其不良反应轻，患者能耐受，安全性好［1］。国外也有研究证明，丙戊酸钠口服剂型能有效控制急性躁狂的症状［2］。而丙戊酸钠静脉注射剂型已经在欧洲用了10年以上，绝大部分初期文献局限于癫痫病人，尤其那些患有癫痫持续状态的病人。根据其对急性躁狂和伴阿尔茨海默痴呆的双相情感障碍的有效性报告，其在神经精神病的使用已经在近期出现。另外，静脉注射用丙戊酸钠对那些拒绝口服药物或由于副作用对口服药物无耐受性，尤其对胃旁路手术后有胃肠道症状的病人显得尤为合适。然而，在我国用静脉丙戊酸钠治疗急性躁狂有效性的研究还未见报道。为了评估静脉注射丙戊酸钠在急性躁狂治疗上的疗效，我们检索了在医学数据库上发表的治疗急性躁狂的文章并给予系统评价。

1 方法

1.1 文献检索

通过MEDLINE及CNKI中国学术期刊全文数据库检索1988年1月至今有关静脉注射丙戊酸钠治疗躁狂的文献，采用中文关键词（静脉注射丙戊酸钠）与（躁狂），英文关键词(intravenous valproate)AND(mania)，收集国内外（1988年至2009年）公开发表的，内容为静脉注射丙戊酸钠治疗各种躁狂症状的临床文献，及从已发表论文的参考文献中挑选了一些文献。

1.2 文献选择

纳入标准：(1)阐明躁狂症状在治疗后是否得到改善；(2)病例诊断符合精神疾病国际分类法系统（ICD-10）诊断标准或中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)复发性躁狂症或双相障碍躁狂相或混合型躁狂发作标准，入选患者年龄及性别不限；(3)有患者的详细信息。

1.3 数据提取

从入选文献提取下面数据：病人治疗前特征（年龄，性别，疾病，躁狂严重程度），试验设计，治疗剂量和治疗时间，参加试验的患者人数，治疗效果，治疗后的改善症状，及副作用。

2 结果

我们通过对MEDLINE及CNKI数据库进行计算机检索得到22篇英文文献。最后，根据纳入标准，挑选出14篇文献如下：(1)Erfurth A,et al.[3]；(2)Duggal HS,et al[4]；(3)Jagadheesan K,et al[5]；(4)Shah N,et al[6]；(5)A.Thakur,et al[7]；(6)Norton JW[8]；(7)Kaltsounis J,et al[9]；(8)Herbert PB,et al[10]；(9)Semion K,et al[11]；(10)Bourgeois JA,et al[12]；(11),Mehdi Q,et al[13]；(12)Hilty DM,et al[14]；(13)Grunze,H,et al[15]；(14)Regenold WT,et al[16]。

虽然本文重点考察急性躁狂，但选择的14篇文献在急性躁狂的诊断标准上也存在差异。10篇文献中第1～9、13篇对躁狂的诊断标准满足或相似于ICD-10诊断标准，其中胃旁路术后躁狂在第7、9篇报道。其余第10、11、12、14篇躁狂的诊断标准模糊，但其症状主要表现为行为过激、谵妄等，所以纳入。第3、5、13篇为开放性试验；其余11篇为病例报告。其中2篇报道青少年患者：第5、12篇；第9、14篇报道老年患者。

14篇中有11篇报道，静脉注射丙戊酸钠治疗后所有病例躁狂症状有明显改善，其余3篇报道中有个别病例改善不明显；3篇开放性试验中第13篇有7例患者，5例躁狂症状患者，其中有4例患者得到改善，2例抑郁症状患者，静脉注射丙戊酸钠治疗后没有改善；第5篇试验对象为青少年，5例中4例患者改善明显，1例患者改善较少；另外第3篇为静脉注射丙戊酸钠与口服丙戊酸钠的疗效与安全性比较，其改善率无显著性差异；其中第10篇报道中有6个病例，2个病例使用静脉注射丙戊酸钠，4个病例鼻胃管灌入丙戊酸钠，均有效改善了躁狂症状。

14篇中第3、4、5、13篇报道了静脉注射丙戊酸钠治疗的副作用。这4篇文献中，文献3报道了注射用组9例有6例经历了至少1种副作用，包括恶心、腹泻、腹痛、腹胀、震颤、僵硬、嗜睡和类恐慌经历，而口服组9例中有2例至少出现1种副作用，包括呕吐、厌食、震颤、头晕、眼球震颤和头痛；文献4中有4例病人，有1例恶心呕吐1次，1例有轻微镇静，1例眼花、运动失调而退出治疗；文献5报道了5例，2例患者出现了轻微的胃肠道副作用（恶心、呕吐、烧心和腹胀）和神经性副作用（头痛和头晕），但不影响继续丙戊酸钠治疗；文献13报道有镇静作用。其余10篇均报道静脉注射丙戊酸钠没有出现副作用。

3 讨论

丙戊酸钠最初被用作抗癫痫药物。其半衰期为9～16/h，口服或静脉注射效果相同。建议初始剂量为10～15mg/kg.d，1d2～3次。建议的血清中最低血药浓度为50～100mg/liter。一些研究已经对快速静脉注射丙戊酸钠治疗精神病发作的安全性及临床疗效进行了检验。丙戊酸钠用于治疗双相障碍中躁狂的相关症状，如心快、精神运动活动增加、妄想和失眠等，在精神病中越发流行起来。此外，它还用于治疗由中枢神经（CNS）创伤，痴呆和其他神经衰退性疾病引发的其他过激、躁动和谵妄。因为丙戊酸钠可以在不降低意识水平的情况下减少躁动行为，特别是疗效欠佳、使用苯二氮卓、抗精神病药物出现严重的副作用时。此外，丙戊酸钠静脉注射剂可供禁食病人或其他不能吞咽口服药物的病人选择。

本文中静脉注射丙戊酸钠在急性躁狂症中的最大耐受剂量一般为500～2500mg/d，分2～3次，滴注1h以上。少数患者需根据治疗情况增加或降低剂量。临床上可观察到的改善一般出现在第1～4天之间。在大多数研究中，注射用丙戊酸钠治疗在2d内出现疗效，并有实质性改善。静脉给药血浆结合蛋白的迅速饱和及丙戊酸钠最大浓度的迅速达到，大约高于等剂量口服剂型的22%，这是比口服丙戊酸钠给药作用迅速的原因。且当病人可以口服药物时也可容易地转换为口服剂型。

在欧美、印度等国家，丙戊酸钠治疗躁狂已作为说明书之外的适应症使用，而在日本，丙戊酸钠治疗躁狂症已在其说明书适应症之列。在我国尚未有静脉注射丙戊酸钠治疗急性躁狂症的文献报道，本文的目的是证明静脉注射丙戊酸钠治疗急性躁狂的有效性及其安全性。综上14篇文献证明，静脉注射丙戊酸钠与口服丙戊酸钠一样，可用于治疗急性躁狂，特别是对于那些对口服丙戊酸钠或其他情绪稳定剂和安定药物无响应的病人，以及胃旁路术后无法口服或禁食的病人，使用静脉注射丙戊酸钠是个很好的选择。几乎立即得到改善并在治疗的2d内观察到实质的改善。大多数病人对该治疗耐受良好，尽管其中一些人可能产生过度镇静、恶心、呕吐或CNS副作用，使用时应谨慎。建议密切监视病人血清中的丙戊酸钠血药浓度和与肝脏相关的酶，胆红素，血小板数量和淀粉酶，尤其对病情严重的患者。由于丙戊酸钠注射液pH偏高，用药时应注射配伍禁忌，注射部位应靠近血流丰富循环较快的血管，避免局部浓度过高出现局部坏死的副反应。

总的说来，静脉注射丙戊酸钠是治疗躁狂很有效的方法，即使是以前对口服丙戊酸钠无响应的患者也有效。很明显，这种治疗和患者的依从性有关，它也更容易让患者（比如有严重抑郁症状的焦虑性躁狂的患者）同意采用这种方法进行治疗。至于静脉注射丙戊酸钠和其他方法治疗急性躁狂的疗效还需要大样本的双盲试验进一步证明。本研究表明静脉注射丙戊酸钠能缓解急性躁狂的某些症状，这说明有必要对静脉注射丙戊酸钠的适应症进行进一步清晰地阐述。

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