阿魏酸甲酯的一锅法绿色合成

曾庆友，贺灵芝，许瑞安*

（1.分子药物教育部分子药物工程研究中心，福建 泉州362021；2. 华侨大学分子药物学研究所；3.华侨大学化工学院，福建 泉州 362021）

阿魏酸甲酯的一锅法绿色合成

曾庆友1，2,3，贺灵芝1,2，许瑞安1,2*

（1.分子药物教育部分子药物工程研究中心，福建 泉州362021；2. 华侨大学分子药物学研究所；3.华侨大学化工学院，福建 泉州 362021）

以香兰素、丙二酸二乙酯为主要原料，以甘氨酸为催化剂，无水甲醇为溶剂，经水解、酸化和Knoevenagel缩合等反应一锅式合成了阿魏酸甲酯。较适宜的反应条件为n(香兰素)∶n(丙二酸二乙酯)∶n(甘氨酸)= 1.0∶1∶8∶0.15、反应时间 8 h、甲醇用量 110ml,产率72.3%。

阿魏酸甲酯;甘氨酸;Knoevenagel缩合;一锅法合成

阿魏酸甲酯（3）对 280 nm～3600nm紫外线有良好吸收能力且吸收率高 ,可用作化妆品中的紫外线吸收剂，具有抗氧化、美白、消炎等功效；用于肤化妆品中，使皮肤具有绢质感。它也可作为合成强效美白剂阿魏酸异辛酯的中间体。此外 , 3也是一个重要的医葯中间体[1]。目前工业上通

常采用Knoevenagel两步法工艺：第一步，香兰素（1）与丙二酸经Knoevenagel缩合反应制得阿魏酸；第二步，阿魏酸与甲醇酯化反应得到3[1,2]。Knoevenagel缩合常用吡啶作溶剂，哌啶作催化剂，毒性较大，而且原料之一的丙二酸价格较高。酯化方法包括酰氯法、DCC 法、酸催化法[3]等，这些方法或者原料价格高，或者收率较低。可见，现有生产工艺步骤较多，收率低，成本高且污染严重，不符合绿色化学的要求。

为克服工业生产工艺的不足 ,本文在文献[4,5]方法的基础上，以 1 、丙二酸二乙酯（2）为主要原料，以甘氨酸为催化剂，无水甲醇为溶剂，经水解、酸化和Knoevenagel缩合等反应一锅式合成了3(Scheme 1)。

Scheme 1

1. 实验部分

1.1 主要实验仪器与试剂

Bruker-400型核磁共振仪 (DMSO为溶剂 , TMS为内标 )。

2为化学纯,其余均为市售分析纯试剂。

1.2 阿魏酸甲酯的合成

在三口圆底烧瓶中加入甲醇60ml，2 11.5g(72mmol)，搅拌下于室温慢慢滴加2. 88 g氢氧化钠的甲醇( 50 mL )溶液 ,滴毕 ,继续搅拌 2 h, 静置过夜；加入冰醋酸4.32g，室温反应1h；加入1 6.08g(40mmol)和甘氨酸0.45g(6.0mmol) ，回流反应8h；蒸馏回收绝大部分甲醇 ，剩余物倾入一定量冰水混合物中并冷藏过夜；过滤，滤饼用甲醇/水重结晶，真空干燥得白色结晶 3 , m. p. 57℃～59℃(文献[6]:58℃-60℃);1H NMR（DMSO-d6）δ:1.25( t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3), 3.82(s,3H,ArOCH3), 4.15(d, J=7.1Hz,1H,CH2CH3),4.18(d,J=7.1Hz,1H,CH2CH3), 6.48 (d, J=15.9Hz,1H,ArCH=CH),6.80 (d, J=8.1Hz,1H,6-ArH),7.12 ( dd,J=8.3、1.8Hz,1H,5-ArH),7.32(d, J=1.9Hz,1H, 2-ArH),7.55 ( d, J=15.9Hz,ArCH=CH), 9.60(s,1H,ArOH)。

2. 结果与讨论

实验发现甲醇用量对 3 的产率有较大影响。为此，在相关反应条件同 1.2情况下,考察甲醇用量对 3 收率的影响,结果见表1。实验表明 , 随着甲醇用量从80ml增加到120ml，3的收率逐渐升高，甲醇用量为110ml时达到最大值，然后开始降低。可能的原因是，在本研究中，甲醇的作用有二：一是作为反应原料，二是作为溶剂。由于酯交换反应为可逆反应，甲醇过量有利于平衡向生成甲酯的方向移动。但是用量过大，可能使催化剂的有效浓度太低，反应速度太慢。

表1 甲醇用量对产率的影响Table 1 Effect of the volume of methanol on the yield of 3.

100 70.0 110 72.3 120 68.3

3. 结论

以香兰素、丙二酸二乙酯为主要原料，以甘氨酸为催化剂，无水甲醇为溶剂，经水解、酸化和Knoevenagel缩合等反应一锅式合成了阿魏酸甲酯。较适宜的反应条件为n(香兰素)∶n(丙二酸二乙酯)∶n(甘氨酸)= 1.0∶1.8∶0.15、反应时间8 h、甲醇用量110ml,产率达72.3%。

该方法操作简便、催化剂无毒且产率较高, 具有较强的实用性。

[1] Richard Junek , Miloslav Kverka , Antonı´n Jandera ,et al. Antileukotrienic phenethylamido derivatives of arylalkanoic acids in the treatment of ulcerative colitis[J].European Journal of Medicinal Chemistry, 2009,44:332-344.

[2] 汪秋安,丁敏,景明. 2-取代芳基苯并呋喃类化合物的合成，合成化学[J]，2006，14（2）：162－165.

[3] 陈小川,任新锋,彭坤等. 一个8-O-4′新木脂素化合物的对映选择性合[J]. 高等学校化学学报, 2004,25(1)：82－84.

[4] Benjamin L ist, Arno Doehring, Maria T, et al .A practical, efficient, and atom economic alternative to the Wittig and Horner- Wads worth-Emmons reactions for the synthesis of ( E) - α,,β- unsaturated esters from aldehydes[ J ]. Tetrahedron, 2006, 62: 476 - 482 .

[5] Alexander Galat . Synthesis ofα,β- unsaturated esters [ J ]. J Am Chem Soc,1946, 68: 376 - 377 .

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One-pot Synthesis of methyl ferulate

Zeng Qing you1,2，He Lingzhi! XU Rui-an1*
( 1. M olecular M edicine Engineering Research Centre of M inistry of Education, Quanzhou 362021, Fujian, China; 2. Institute of M olecular M edicine, Huaqiao University, Quanzhou 362021, Fujian, China；3. College of Chemical Engineering ,Huaqiao University, Quanzhou 362021, Fujian,China)

methyl ferulate was synthesized in yield of 72.3% by Knoevenagel condensation from vanillin and diethyl malonate using glycine as catalyst and methanol as a solvent. Starting from 6.08g ( 40mmol)vanillin with 110 mL methanol,n(vanillin):n( diethyl malomate) :n(glycine)= 1.0:1.8:0.15, and reacting for 8h, the yield of methyl ferulate was 72.3%

methyl ferulate; glycine; Knoevenagel condensation; one-pot synthesis

∶ O622. 5; TQ251. 1

∶ A

∶

∶ 厦门市科技计划高校创新项目(3502Z20083041)

曾庆友(1970 - ) ,男,汉族，四川射洪人,讲师,在读博士,主要从事药物合成及药物输送系统研究。

许瑞安,教授, 博士生导师，E-mail: ruianxu@hqu. edu. cn