氯沙坦的合成*

闫起强, 郭拥政, 谢苏豪, 祁 伟, 杨 琰, 王文峰

(1. 北京赛科药业有限公司 研发部,北京 100021; 2. 浙江新赛科药业有限公司,浙江 上虞 312369)

氯沙坦(1)的钾盐是第一个沙坦类抗高血压药，由美国杜邦和默克联合公司开发，1994年11月首先在瑞典获准上市,1995年4月14日获FDA批准，并相继在许多国家上市[1]。1的钾盐是第一个上市的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，药理和临床试验表明其具有作用广泛、降压作用显著、服药方便、对肾功能影响小等优点[2]。

1的合成方法[1,3～7]主要有三类： (1) 2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑(2)与对溴苄溴反应生成[3-(4-溴-1-苄基)-2-丁基-5-氯-3H-咪唑-4-基]甲醛；再与2-(2H-四氮唑-5-基)苯硼酸反应生成三苯基氯沙坦(4)，后者再还原、脱保护基得1。此路线收率低(总收率35%),反应步骤多，反应条件苛刻，且需使用钯等昂贵催化剂等都限制了其在工业上的应用。(2)2与2′-氰基-4-溴甲基联苯进行氮烷基化还原生成2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1-[(2′-氰基)-联苯-4-甲基] 咪唑；再与叠氮化钠在高温下形成四氮唑得1。此路线反应步骤少，收率高(总收率76%)，但环合反应使用的原料叠氮化钠是剧毒化学品，后处理复杂，且对环境破坏大。(3)2与5-(4-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑(3)进行氮烷基化反应生成4，然后再还原脱保护基得1, 此路线反应条件温和，操作简单，但收率较低(总收率45%～50%)。

本文综合文献方法合成1(Scheme 1),2与3反应生成4;4先脱保护基生成2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2′-(1-H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑5); 5经还原得1，总收率64%，其结构经1H NMR表征。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

MERCURY plus-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);LC-10AT型高效液相色谱仪。

2,工业级,盐城市药物化工厂;3,工业级,浙江天宇化工有限公司;石油醚,60 ℃～90 ℃;其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 4的合成

在三口瓶中加入2 33.5 g(179 mmol),3100 g(179 mmol), DMF 300 mL,碳酸钾47 g(340 mmol),于30 ℃反应24 h。将反应液倒入水(600 mL)中,抽滤,滤饼用水(100 mL)洗涤，于60 ℃烘48 h得白色固体4107 g,收率90%(粗品不需处理，直接进行下一步反应), m.p.130 ℃～133 ℃;1HNMRδ: 0.86( t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.24～1.34(m, 2H, CH2), 1.60～1.68(m, 2H, CH2), 2.52(t,J=7.6 Hz, 2H, CH2), 5.45(s, 2H, CH2), 6.83(d,J=8.0 Hz, 2H, CH), 6.91(d,J=8.0 Hz, 6H, CH), 7.11(d,J=8.0 Hz, 2H, CH), 7.23～7.50(m, 12H, CH), 7.95(d,J=8.0 Hz, 1H, CH), 9.74(s, 1H, CHO)。

(2) 5的合成

在反应瓶中加入482 g(123 mmol)的异丙醇(420 mL)溶液，搅拌下滴加3.4 mol·L-1盐酸40 mL(136 mmol, 10 min内),于室温反应24 h。用10 mol·L-1NaOH溶液调至pH 13，蒸干异丙醇后加入去离子水206 mL,分液，水层用甲苯(2×100 mL)洗涤后用3.4 mol·L-1盐酸调至pH 3.0;加入二氯甲烷200 mL,搅拌30 min,静置分液，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=3 ∶1]分离得淡黄色固体542 g,收率80%, m.p.68 ℃～70 ℃;1HNMRδ: 0.84(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.22～1.34(m, 2H, CH2), 1.56～1.64(m, 2H, CH2), 2.58(t,J=8.0 Hz, 2H, CH2), 5.48(s, 2H, CH2), 6.94(d,J=8 Hz, 2H, CH), 7.05(d,J=8.0 Hz, 2H, CH), 7.37(t,J=7.6 Hz, 1H, CH), 7.48(t,J=7.6 Hz, 1H, CH), 7.57(t,J=7.6 Hz, 1H, CH), 7.85(d,J=7.6 Hz, 1H, CH), 9.6(s, 1H, CHO)。

(3) 1的合成

在反应瓶中加入542 g(100 mmol)的异丙醇(200 mL)溶液，搅拌下缓缓加入硼氢化钾5.4 g(100 mmol),加毕,于30 ℃反应10 h。减压蒸干溶剂,加去离子水100 mL,用10 mol·L-1NaOH溶液调至pH 13,分液;水层用二氯甲烷(2×100 mL)洗涤后加入乙酸乙酯80 mL,于10 ℃用3.4 mol·L-1盐酸调至pH 3.0,搅拌1 h;抽滤,滤饼于60 ℃真空干燥30 h得白色固体1 38 g,收率89%,纯度99.2%(HPLC), m.p.182 ℃～183 ℃(Merck 索引183.5 ℃～ 184.5 ℃);1HNMRδ: 0.87(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.24～1.36(m, 2H，CH2), 1.48～1.69(m, 2H, CH2), 2.39(t,J=7.2 Hz , 2H, CH2), 4.43(s, 2H, CH2), 5.16(s, 2H, CH2), 6.87(d,J=8.0 Hz, 2H, CH), 7.04(d,J=8.0 Hz, 2H, CH), 7.35～7.55(m, 3H, CH), 7.80～7.90(m, 1H, CH)。

2 结果与讨论

4的脱保护基反应(4→5)是整个合成路线的关键步骤，反应通常在甲醇[1，8]，THF[3]以及丙酮[9]或者混合溶剂中[11]进行，常用酸盐酸或硫酸[8～11]，鉴于THF沸点较低且价格较贵，丙酮在酸性条件下有自身缩合倾向[12]，因此醇成为首选。我们在研究中发现，用甲醇作为溶剂会发生副反应，无法避免生成副产物，且随反应时间的增加或反应温度的提高副产物还会增加，从而影响1的品质。我们推测，副反应是1的四氮唑与甲醇在酸性条件下发生的氮甲基化反应,副产物为6或7(Chart 1)。

Chart1

为了证明这个推测，我们合成了6和7,并通过HPLC将6,7与Scheme 1的副产物在同一条件下进行了分析对比，确定副产物为7。因此我们选择空间位阻较大的异丙醇代替甲醇作溶剂，副产物很少，副反应得到了有效控制。这说明在4的脱保护基反应中，使用C3～C6空间位阻较大的仲醇或叔醇代替直链醇作溶剂是一个减少副反应，提高产品品质的好方法。

6:1H NMRδ: 0.89(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.31～1.39(m, 2H, CH2), 1.61～1.68(m, 2H, CH2), 2.54(t,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 3.28(s, 3H, CH3), 4.50(s, 2H, CH2), 5.20(s, 2H, CH2), 6.95(d,J=7.6 Hz, 2H, CH), 7.11(d,J=7.6 Hz, 2H, CH), 7.35～7.55(m, 3H, CH), 7.69(d,J=7.6 Hz, 1H, CH)。

7:1H NMRδ: 0.89(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 1.31～1.36(m, 2H, CH2), 1.63～1.67(m, 2H, CH2), 2.57(t,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 4.2(s, 3H, CH3), 4.50(s, 2H, CH2), 5.20(s, 2H, CH2), 6.95(d,J=8.0 Hz, 2H, CH), 7.15(d,J=8 Hz, 2H, CH), 7.35～7.55(m, 3H, CH), 7.81～7.83(d,J=8.0 Hz, 1H, CH)。

3 结论

以2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑和5-(4-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑为原料，通过氮烷基化、脱保护基和还原反应合成了氯沙坦，总收率64%。脱保护基反应宜选择C3～C6空间位阻较大的仲醇或叔醇代替直链醇作溶剂。

该路线具有原材料易得，反应条件温和，操作简单，环境友好，反应收率高的特点。

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