2-乙氧羰基-3-甲基-4,5-四亚甲基吡咯的合成*

徐海云, 来兰梅, 刘 瑛

(商丘师范学院 化学系,河南 商丘 476000)

天然环状四取代吡咯是一类具有多种生物功能的活性物质，其全合成和结构改良是目前有机化学领域的一大热点，其中一个非常重要的环节就是各种取代吡咯单体合成子的构筑，获得这些合成子的难易程度往往是决定反应路线是否合理的关键因素[1]。

本文以乙酰乙酸乙酯(1)为起始原料，利用Knorr吡咯法合成了含稠合外环的吡咯单体合成子——2-乙氧羰基-3-甲基-4,5-四亚甲基吡咯(3, Scheme 1)。1在醋酸中与亚硝酸钠通过肟化反应制得N-羟基亚胺乙酰乙酸乙酯(2);2在醋酸盐缓冲溶液中经锌粉还原后再与环己酮加成环化制得3,其结构经1H NMR, IR和元素分析表征。较适宜的反应条件为:1100 mmol,n(Zn) ∶n(1)=2.9 ∶1.0,在醋酸盐缓冲溶液中回流反应,总收率39%;以多步反应的最佳反应条件通过“一锅煮”法合成3,收率50%。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X4型显微镜熔点仪(温度计未校正);BrukerARX 500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);Bruker Vector型红外光谱仪(KBr压片);Perkin Elmer 204B型元素自动分析仪。

Scheme1

所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 2的合成

在三口圆底烧瓶中加入113.0 g (100 mmol),冰醋酸41.6 mL,搅拌下低于5 ℃滴加亚硝酸钠8.16 g(120 mmol)的水溶液14 mL,滴毕,于0 ℃反应2 h。用乙醚(3×25 mL)萃取，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂得黄色油状液体2 14.4 g,收率90.40%;1H NMRδ: 1.32(t, 3H, CH3), 2.42(s, 3H, CH2CH3), 4.33(q, 2H, CH2CH3); IRν: 3 430(O-H), 2 987(C-H), 2 873(C-H), 1 742(C=O), 1 634(C=O) cm-1。

(2)3的合成

在三口烧瓶中依次加入环己酮2.95 g(30 mmol),无水醋酸钠21.6 g,冰醋酸90 mL,搅拌下于75 ℃～85 ℃滴加24.8 g(30 mmol)的冰醋酸溶液60 mL[同时分批加入锌粉5.89 g(90 mmol)],滴毕,回流(95 ℃～100 ℃)反应1 h。冷却至70 ℃后倾入冰水中，静置析出沉淀，过滤，滤饼用水洗至中性,用氯仿溶解,过滤,滤液旋蒸除去氯仿得黄色固体,用95%乙醇重结晶得白色晶体3，总收率38.95%(42.00%[2]), m.p.105.6 ℃～107.4 ℃(107.5 ℃～108.5 ℃[2]);1H NMRδ: 1.35(t,J=7.2 Hz, 3H, CH2CH3), 1.74(m, 4H, 5,6-H), 2.21(s, 3H, 3-CH3), 2.42(t,J=5.1 Hz, 2H, 4-H), 2.53(t,J=5.3 Hz, 2H, 7-H), 4.32(q,J=7.2 Hz, 2H, CH2CH3), 8.86(br, 1H, NH); IRν: 3 266(N-H), 2 978(C-H), 2 933(C-H), 2 988(C-H), 2 908(C-H), 1 666(C=C), 1 756(C=O) cm-1; Anal.calcd for C12H17NO2: C 69.54, H 8.27, N 6.76; found C 69.57, H 8.22, N 6.78。

1．3 “一锅法”合成3[3]

冰浴冷却下，在三口烧瓶中加入15.21 g(40 mmol)和无水冰醋酸20 mL,搅拌下滴加亚硝酸钠3.60 g(52 mmol)的水溶液12 mL(20 min内，不超过10 ℃),于10 ℃反应2 h。室温静置过夜，依次加人环己酮4.02 g(41 mmol)和锌粉7.59 g(116 mmol),用冰醋酸调至pH 3.8～4.0,回流(95 ℃～100 ℃)反应2 h。倾入装有冰水(200 mL)的烧杯中(锌粉留在三口瓶中),搅拌后过滤,滤饼溶于三氯甲烷，过滤，滤液旋蒸除去三氯甲烷溶剂，用95%乙醇重结晶得白色晶体3,收率49.76%。

2 结果与讨论

2.1 分步法合成3的反应条件选择

文献[4]方法用硫酸合成2，本实验对比了硫酸和醋酸对合成2的影响。用醋酸时收率可达90．4%，明显高于用硫酸(78.6%)。

表 1 有机酸对合成3的影响*Table 1 Effect of organic acid on synthesizing 3

*反应条件同1．2(2)

由2合成3要用有机酸盐缓冲溶液调节反应介质的酸性。反应条件同1.2(2)，考察了多种有机酸盐缓冲溶液对合成3的影响，结果见表1。由表1可见，使用醋酸盐缓冲溶液的效果最好，3的收率达到43.46%。这可能是因为反应介质的酸性越强， 越有利于中间体胺的生成， 但过量的酸会优先与胺作用， 遮蔽其自由电子，从而影响胺与环己酮之间的亲核加成反应[3]。

2.2 “一锅法”合成3的反应条件选择

反应条件同1.2(3),考察锌用量对合成3的影响,结果见表2;考察反应温度对合成3的影响,结果见表3。

由表2可见，n(Zn) ∶n(1)=2.9 ∶1.0时，收率达到最大(49.76%)。这是由于当锌粉用量过少时将肟转变为胺的还原反应进行不完全；当锌粉用量过多时，环己酮可能会被还原成环己醇从而降低收率。

表 2 锌用量对合成3的影响*Table 2 Effect of Zn amount on synthesizing 3

*r=n(Zn) ∶n(1),反应条件同1.2(3)

表 3 反应温度对合成3的影响*Table 3 Effect of reaction temperature on synthesizing 3

*反应条件同1.2(3)

从表3可以看出，反应温度对收率的影响较大，随着温度的逐渐升高收率明显增加，当温度升至95 ℃～100 ℃时，收率达到最大值；若继续升温收率反而明显下降。这可能是由于温度过低时，肟的还原胺化及胺与环己酮的环化加成反应难以发生，而当温度过高时，又会导致环化反应中副反应速率升高而影响产物的收率[3]。

3 结论

“一锅煮”法合成3的收率高于分步合成法，也高于文献值[2]。这主要是因为“一锅煮”法减少了分步合成方法无法避免的2分离步骤的损失，从而提高了总收率。

[1] Naik R, Joshi P, Kaiwar S P,etal. Facile synthesis ofmeso-substitued dipyrromethanes and porphyrins using cation exchange resins[J].Tetrahedron,2003,59:2207.

[2] Lash T D, Bladel K A, Shiner C M,etal. Porphyrins with exocyclic rings.1.Chemistry of 4,5,6,7-tetrahydro-1H-indoles:Synthesis of acetoxy derivatives,dihydroindoles,and novel porphyrins with four exocyclic rings[J].J Org Chem,1992,57(18):4809-4820.

[3] 胡炳成,吕春绪,蔡超君. 2-甲酰基-3-乙酰基-4-甲基-5-苄氧羰基吡咯的合成[J].应用化学,2008,25(2):223-226.

[4] Zhou L, Haorah J, Chen S C,etal. Nitrosation of glycine ethyl ester and ethyl diazoacetate to give the alkylating agent and mutagen ethyl chloro(hydroximino)acetate[J].Chem Res Toxicol,2004,17:416-423.