制备二苄基磷酸酯的工艺改进*

孟庆朝, 董玉环, 周长山

(唐山师范学院 化学系,河北 唐山 063000)

二苄基磷酸酯(1)是常用的有机合成试剂，广泛地应用于磷酸酯类化合物的合成，尤其是用于药物合成[1～3]。本文参照文献[4～8]方法以苯甲醇和三氯化磷为原料,通过三步反应合成了1(Scheme 1)。通过改进合成和提纯工艺，减化了操作，产率由42.8%[5]提高到67.4%。

1 实验部分

Scheme1

1．1 仪器与试剂

WRS-2型微机熔点仪(温度计未校正);PE 1730型傅立叶变换红外分光光度计(KBr压片)。

所用试剂均为分析纯或化学纯。

1．2 合成

在三颈烧瓶中加入三氯化磷2.475 g(18 mmol)的CCl4(21.5 mL)溶液，搅拌下于-5 ℃滴加三乙胺(5 mL)和苯甲醇5.832 g(54 mmol)的混合物(10 ℃左右,约30 min),于室温反应10 h。加水15 mL并充分搅拌，分液，有机层依次用水(15 mL), 10%碳酸钠溶液(15 mL)和水(15 mL)洗涤，干燥得白色或微黄色溶液二苄基亚磷酸酯(2)。

在三颈烧瓶中加入2,冰水浴冷却,搅拌下滴加33%氢氧化钠溶液12 mL(10 ℃左右),滴毕，于室温反应4 h；回流反应2 h。冰浴冷却，搅拌4 h(有固体生成),过滤，滤饼干燥得白色固体二苄基磷酸酯钠盐(3)。

将3溶于适量水中，过滤，冰水浴冷却,滤液用稀盐酸调节至pH 2(析出白色沉淀)，过滤，滤饼于室温真空干燥得白色固体1,收率67.4%, m.p.78.5 ℃～79.0 ℃(与文献[5]值一致); IRν: 3 451, 3 035, 2 954, 2 897, 1 605, 1 540, 1 497, 1 471, 1 456, 1 255, 1 049, 1 009, 748, 698 cm-1。

2 结果与讨论

2．1 缚酸剂的选择

反应条件同1.2,分别以三乙胺、吡啶或N,N-二甲基苯胺为缚酸剂合成2。实验结果表明，吡啶或N,N-二甲基苯胺盐酸盐不能彻底分离，残留在2中，最后得到的1是浅棕色固体。只有三乙胺盐酸盐可彻底分离，由不含三乙胺盐酸盐的2合成的1为白色固体。因此，宜选择三乙胺作缚酸剂。

2．2 溶剂的选择

选择三乙胺为缚酸剂，以苯或甲苯为溶剂[5]，合成2后分离出三乙胺盐酸盐,考察保留第一步反应的溶剂对合成3和1的影响。

表 1 第一步反应溶剂对合成1的影响*Table 1 Effect of first reaction solvent on synthesizing 1

*第一步反应条件:三氯化磷18 mmol,苯甲醇54 mmol,三乙胺5 mL,苯13.5 mL,搅拌下于室温反应10 h； 第二步反应条件:保留(或分离出)第一步反应的溶剂,补加CCl418 mL,其余反应条件同1.2

第一步反应条件:三氯化磷18 mmol,苯甲醇54 mmol,三乙胺5 mL,苯13.5 mL,搅拌下于室温反应10 h。第二步反应条件:保留(或分离出)第一步反应的溶剂,补加CCl418 mL,其余反应条件同1.2。实验结果(表1)表明，第一步反应溶剂的存在对合成3没有影响，且1的产率基本保持一致，因此第一步反应溶剂不必分离即可进行第二步反应。

表2为第二步反应补加CCl4量对合成3和1的影响。由表2可见，CCl4至少需要补加9 mL才不影响产率，总产率最高可达43.0%。

表 2 补加CCl4量对合成1的影响*Table 2 Effect of CCl4 amount on synthesizing 1

*第一步反应条件同表1,其余反应条件同1.2

从表2还可以看出，CCl4是合成3的必需溶剂，无CCl4时产率为零，为进一步简化操作，将第一步反应的溶剂由苯或甲苯改为CCl4，并将两步反应所需CCl4一次性加入。第一步反应结束后分出三乙胺盐酸盐，加入氢氧化钠溶液12 mL直接进行第二步反应。结果见表3。由表3可得，在第一步反应一次性加入CCl421.5 mL时，产率最高达67.4%。

表 3 一次性加入CCl4量对合成1的影响*Table 3 Effect of one-off CCl4 amount on synthesizing 1

*反应条件同1.2

2 结论

以苯甲醇和三氯化磷为原料通过三步反应合成了二苄基磷酸酯，对合成方法进行了改进，第一步反应以三乙胺为缚酸剂，一次性加入四氯化碳;第一步反应结束后，只需分出三乙胺盐酸盐，加入33%氢氧化钠溶液直接进行第二步反应得到二苄基磷酸酯的钠盐(酸化即得目标产物)。目标产物总收率由文献值的42.8%[5]提高到67.4%。改进方法简化了操作步骤，降低了药品的损失，提高了产率，具有潜在的应用前景。

[1] Tai V W F, Imperiali B. Substrate specificity of the glycosyl donor for dligosaccharyl transferase[J].J Org Chem,2001,66(19):6217-6228.

[2] Hanessian S, Lu P P, Ishida H. One-step,stereocontrolled synthesis of glycosyll-phosphates, uridine-5′-diphosphogalsctose,and uridine-5′-diphosphoglucose from unprotected glycosyl donors[J].J Am Chem Soc,1998,120(51):13296-13300.

[3] Saady M, Lebeau L, Mioskowski C. Synthesis of adenosine-5′-phosphates and 5′-alkylphosphonates via the Mitsunobu reaction[J].Tetrahedron Lett,1995,36(13):2239-2242.

[4] 王颖煜. 二苄基亚磷酸酯的合成及纯化工艺改进[J].化学试剂,2003,25(2):103.

[5] 刘登科,刘默,黄长江,等. 二苄基磷酸酯的制备[J].化学试剂,2005,27(11):697-698.

[6] Atherton F R, Openshaw H T, Todd A R. Studies on phosphorylating agent.Part ⅠDibenzyl chlorophosphonate as a phosphorylating agent[J].J Chem Soc,1945:382-385.

[7] Clark V M, Todd A R. Studies on phosphorylation.Part Ⅵ.The reaction between organic bases and esters of the oxyacids of phosphorus.An Interpretation based on a comparison of certain aspects of the chemistry of sulphur and phosphorus[J].J Chem Soc,1950,2023-2030.

[8] 方华,方美娟,留筱厦,等. {苯基-[(吡啶-4羰基)-氨基]-甲基}-膦酸二烷基酯的合成与波谱表征[J].有机化学,2005,25(4):466-469.