一锅法合成2-硫脲嘧啶*

钟光祥, 陈婷婷, 周程程

(浙江工业大学 药学院,浙江 杭州 310032)

2-硫脲嘧啶(1)具有抗菌[1,2]、抗病毒[3,4]、抗甲状腺活性[5]，它能抑制甲状激素合成、用于治疗甲状腺功能减退[6]。近年来研究发现1及其衍生物可以影响神经功能，是一新型的神经元型一氧化氮合酶的抑制剂[7]，而且它又是多种抗菌、抗病毒、抗癌药物的主要合成单体[8]，因此对其进行合成工艺的优化研究，具有非常重要的意义。

文献[9,10]方法虽然反应条件温和，但原料复杂，成本较高；龚宓等[11]用简便方法合成了1。我们重复文献[11]方法时，发现得到的产物为6-甲基-2-硫脲嘧啶(2),而不是所期待的1。因此，本文对1的合成过程(Scheme 1)进行了详细的研究，优化了反应条件，提高了收率，使其更适合于工业生产。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型数字显示显微熔点仪(温度计未经校正);Bruker AC-80 500 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)。

甲醇钠(Na 1.5 g, 甲醇30 mL)自制;其余所用试剂均为化学纯。

1．2 合成

硫脲2.5 g(33 mmol)， 反应物摩尔比r=n(乙酸乙酯) ∶n(甲酸乙酯) ∶n(甲醇钠) ∶n(硫脲)=2.5 ∶1.5 ∶2.0 ∶1.0。

将乙酸乙酯缓慢滴加到甲醇钠(3.5 g)的甲苯(35 mL)溶液中，于80 ℃反应3 h;冷却后滴加甲酸乙酯,于25 ℃充分搅拌8 h;加入硫脲的乙醇(10 mL)溶液，回流(90 ℃)反应3 h。减压浓缩至干，残留物用热水溶解、醋酸酸化至pH 4，冷却后析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，用水重结晶得米黄色针状晶体1,收率54.7%(以硫脲计算),纯度≥98%, m.p.>300 ℃ ;1H NMRδ: 5.81(d,J=7.5 Hz, 1H, 5′-H), 7.41(q,J=5.5 Hz, 7.5 Hz, 1H, 6′-H), 12.27(s, 1H, NH ), 12.44(s, 1H, NH)。

2 结果与讨论

重复文献[11]方法:硫脲3.8 g(50 mmol)，r=3.8 ∶1.4 ∶2.4 ∶1.0。

在反应瓶中加入甲醇钠(6.5 g),搅拌下低于20 ℃滴加乙酸乙酯，滴毕，回流1.5 h;慢慢滴加甲酸乙酯,滴毕，于25 ℃反应1.5 h；加入研磨过的硫脲，于60 ℃反应2.5 h。减压浓缩至干，残留物用热水溶解、稀盐酸酸化，冷却后析出白色固体，过滤，滤饼干燥得2,收率70.1%, m.p.300 ℃(不熔) ;1H NMRδ: 2.06(s, 3H, CH3), 5.69(s, 1H, 5′-H), 12.26(s, 1H, NH), 12.32(s, 1H, NH)(确定2为6-甲基-2-硫脲嘧啶)。

为了合成1,本文对文献[11]方法作了改进。

2.1 第一步反应的改进

(1) 第一步反应的溶剂及其用量

为了合成1，我们对缩合反应的溶剂进行了研究，反应条件同1.2,实验结果见1。从表1可以看出，如果不加溶剂、或以DMF为溶剂，则产物为2；如果以甲苯作溶剂，则有1生成，且随着甲苯用量的增加，1的比例逐渐增加。其原因是当乙酸乙酯浓度过高、或在极性的介质中进行反应时，乙酸乙酯发生自身缩合反应生成乙酰乙酸乙酯，然后与硫脲环合生成2。因此，合成1需要加入一定量的非极性溶剂，使乙酸乙酯在反应体系中的浓度低于5%，这样才能避免自身缩合。因此，第一步反应宜选用甲苯(1 L·硫脲mol-1)为溶剂。

表 1 溶剂对缩合反应的影响*Table 1 Effect of solvent on condensation reaction

*硫脲2.5 g(33 mmol)，r=n(乙酸乙酯) ∶n(甲酸乙酯) ∶n(甲醇钠) ∶n(硫脲)=3.8 ∶1.4 ∶2.4 ∶1.0;其余反应条件同1.2

表 2 r对1收率的影响*Table 2 Effect of r on the yield of 1

*第一步反应以甲苯为溶剂，其余同表1

(2)r

以甲苯为第一步反应的溶剂，其余反应条件同1.2，考察了r对1收率的影响，实验结果见表2。由表2可见，Entry 1收率低，这是因为反应温度为80 ℃，乙酸乙酯(b.p.77 ℃)会有损失，乙酸乙酯应过量。比较Entry 2和Entry 3的结果发现，甲醇钠用量也应当较理论值高，它在反应中即是缩合剂又是环合剂，并且甲酸乙酯会消耗部分的甲醇钠。如果乙酸乙酯用量过多(Entry 5)，乙酸乙酯会发生自缩合，生成乙酰乙酸乙酯，为了防止副反应发生，乙酸乙酯要慢慢滴加，使其在反应体系中的浓度不高于5%。因此，Entry 4的收率最高，即宜选择r=2.5 ∶1.5 ∶2.0 ∶1.0。

2.2 第二步反应条件的改进

在改进第一步反应条件的基础上，考察了第二步反应的温度和溶剂对1收率的影响，结果见表3。由表3可见，加入对硫脲溶解性较好的甲醇或乙醇，对反应较为有利。以甲苯-乙醇为溶剂，于90 ℃反应3 h,收率可达54.7%。

表 3 第二步反应条件对1收率的影响*Table 3 Effect of 2nd-step reaction conditions on the yield of 1

*第一步反应以甲苯为溶剂，其余同表1

综上所述，采用一锅法合成了2-硫脲嘧啶，改进后的反应条件为: 硫脲33 mmol，n(乙酸乙酯) ∶n(甲酸乙酯) ∶n(甲醇钠) ∶n(硫脲)=2.5 ∶1.5 ∶2.0 ∶1.0;将乙酸乙酯缓慢滴加到甲醇钠的甲苯(35 mL)溶液中，于80 ℃反应3 h;冷却后滴加甲酸乙酯,于25 ℃充分搅拌8 h;加入硫脲和乙醇(10 mL),回流反应3 h,收率54.7%,纯度≥98%。

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