4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸的合成工艺改进*

任学敏, 李国华, 赵继全, 路 露, 李红亮

(河北工业大学 化工学院,天津 300130)

4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸(1)是第三代强效、安全抗过敏药物盐酸奥洛他定的重要中间体[1,2]。常用的合成方法有三种：(1) 以邻甲基苯甲酸乙酯为原料，经过N-溴代丁二酰亚胺(NBS)苄位溴代，再与对羟基苯乙酸乙酯缩合，水解，收率45%[3]; (2) 对羟基苯乙酸(2)与氢氧化钠溶液反应生成二钠盐,再与苯酞(4)于180 ℃反应30 min，于225 ℃反应30 min，收率59%[4]; (3) 向2和4的DMF溶液滴加甲醇钠的甲醇溶液，于130 ℃反应16 h，收率72%[5]。方法(1)反应步骤较长，产品收率低，且试剂NBS较昂贵，增加了生产成本；方法(2)无溶剂，仅靠加热熔融进行反应，后期进行高温反应时需升温至225 ℃，且收率仅为59%；方法(3)采用了DMF作溶剂，相对前两种方法优点为反应步骤减少，反应温度降低，但其反应时间较长(16 h)。

本文对方法(3)[5]进行了工艺改进。2与乙醇钠反应制得对羟基苯乙酸二钠盐(3);3与4在N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中完成开环反应,合成了1(Scheme 1),其结构经1H NMR确证,收率78%,纯度99%(HPLC)。改进后的工艺优化了反应条件，反应时间由文献[5]方法的16 h缩短至3 h，收率由72%提高到78%，使之更适合工业化生产。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

RYT-1型熔点仪(温度计未校正);Bruker-400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；LC-10AT-VP型高效液相色谱仪(HPLC)。

2, 90.65%,日照力德士;苯酞,99%,国药集团化学试剂有限公司;DMAC,分析纯,天津市江天化工技术有限公司;无水乙醇,分析纯,天津市科密欧化学试剂有限公司;15%乙醇钠的乙醇溶液,自制。

1．2 合成

在三口烧瓶中新制15%乙醇钠7.48 g(110 mmol)的乙醇溶液,搅拌下于40 ℃加入2 8.38 g(50 mmol)的DMAC(20 mL)溶液，加毕，于80 ℃反应30 min。蒸出乙醇，冷却，于30 ℃加入48.80 g(65 mmol)的DMAC(20 mL)溶液，回流反应3 h(红棕色溶液)。降温,于100 ℃加水120 mL，冷却,于10 ℃用浓盐酸调至pH 1～2，析出淡黄色固体。静置、过滤，滤饼用水洗涤，干燥得淡黄色粉末,用50%乙醇重结晶得乳白色针状晶体110.12 g，收率78%,纯度99%(HPLC), m.p.180.9 ℃～181.5 ℃(181℃～183 ℃[4]);1H NMRδ: 3.49( s, 2H), 5.43(s, 2H), 6.92(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.44(t, 1H), 7.57(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.91(d, 1H), 12.68(d, 2H)。

2 结果与讨论

文献[5]方法向2和4的DMF溶液中滴加甲醇钠的醇溶液，进行一锅法反应。在质子性溶剂中，EtO-的亲核性大于[2-H]-的亲核性，更易与4发生副反应，生成EtO-与4的开环产物2-(乙氧基甲基)苯甲酸，导致1收率降低。鉴于此，本文将一锅法反应改为分步法反应，先由2与乙醇钠反应生成3，再加入4，避免了副反应的发生，从而使产品收率有所提高。

合成1的反应是一个亲核取代反应，质子性溶剂的存在将严重影响亲核试剂的亲核性，而极性的非质子溶剂能够溶剂化正离子，但却难以溶剂化负离子，使负离子一直处于非溶剂化状态，从而使其具有较强的亲核能力[6]。因此，实验选择极性的非质子溶剂。

文献[5]方法于130 ℃反应时，二钠盐的溶解性较差，但随着反应温度的升高，其溶解度亦增加，从而易于反应的进行，因此，实验从常用的沸点高于130 ℃的极性的非质子溶剂DMF, DMAC, DMSO, 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，环丁砜中进行选择。环丁砜在高于200 ℃时易发生热解，而DMI作溶剂时，实验发现易使1的醚键发生断裂，故环丁砜和DMI均不予考虑。只选择DMF, DMAC和DMSO进行对比实验,结果见表1。从表1可以看出，DMF和DMAC作溶剂时的收率相对较高。其原因可能是由于DMF和DMAC中的胺通过对Na+的螯合作用，阻止了Na+与酚氧负离子形成亲密离子对，使得酚氧负离子的亲核性增强[7]。但DMF作溶剂时，反应后期有固体析出,TLC监测表明析出的固体为产物与原料的混合物。原料随产物析出，导致反应不完全，产品收率下降。DMAC作溶剂时，反应始终是均相的，收率较高。另外，从环保的角度来看，DMF虽然是目前应用较为广泛的极性的非质子溶剂，但是毒性很大，以肝损害为甚，相比而言，DMAC对眼睛刺激性、毒性较小[8]。DMAC作为DMF替代品的工业应用前景非常广阔。因此，选择DMAC作溶剂，不仅使收率提高，同时也满足了环境保护的要求。

表 1 溶剂对收率的影响*Table 1 Effect of solvent on the yield

*于150 ℃反应3 h,其余反应条件同1.2

以DMAC作溶剂，其余反应条件同1．2，考察反应温度对转化率的影响，HPLC监测实验结果如图1所示。由图1可见，当反应温度低于140 ℃时，反应体系达到平衡所需时间长，经过有限的反应时间，在分离产物时反应体系离平衡位置尚远，反应动力学控制。当反应温度达到150 ℃～166 ℃时，经过较短的反应时间，反应体系已经平衡或已经接近平衡，反应热力学控制。可见，当温度从140 ℃升至150 ℃时，反应达到平衡的时间大大缩短，反应速率加快，再升高温度变化不明显。因此，实验选择DMAC的回流温度反应，不仅缩短了反应时间，还提高了转化率。

Temperature/℃图 1 反应温度对收率的影响Figure 1 Effect of reaction temperature on the yield

综上所述，本文在文献[5]方法的基础上优化了合成4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸的工艺条件，将“一锅法”改为分步反应，第二步反应的较适宜条件为：对羟基苯甲酸二钠盐50 mmol,苯酞65 mmol,N,N-二甲基乙酰胺40 mL,搅拌下回流反应3 h。

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