倍他米松-17-戊酸酯的合成研究

张宇松 金炜华 吴定伟

（浙江仙琚制药股份有限公司，浙江 仙居 317300）

倍他米松-17-戊酸酯（Betamethasone 17-valerate，又称戊酸倍他米松）是中等强度的外用皮质类固醇激素类药物，化学名为11β，17α，21-三羟基-16β-甲基-9α-氟-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17α-戊酸酯。在倍他米松的17位引入戊酸酯，不仅增加对皮肤的渗透作用，而且维持效果时间长。该药临床用于银屑病以及由皮质甾体诱发的头部皮肤病的治疗，它与新霉素的复方制剂倍他米松新霉素软膏广泛用于接触性皮炎、过敏性皮炎及各型湿疹等皮肤病［1-2］。国内尚未见相关的合成研究报道，因此研究该药物的合成工艺，发现适于工业化的合成路线具有重要意义。在全面系统的文献调研基础上［3-6］，本实验以倍他米松为原料，与原戊酸三乙酯反应生成倍他米松-17，21-原戊酸环酯，然后对21-位进行选择性水解得到倍他米松-17-戊酸酯。

1 实验部分

1.1 实验仪器及试剂

实验仪器：AVANCE DMX500型超导核磁共振仪，BRUCKER VECTOR-22型红外吸收光谱仪，LCQ Advantage MAX型液质联用仪，Agilent 1100 Series型高效液相色谱仪，B-540熔点测定仪。

实验试剂：倍他米松由仙踞制药生产，其它均为化学纯或分析纯试剂。

1.2 实验方法

1.2.1 倍他米松17，21-原戊酸环酯（2）的合成

将10.0g（25.5mmol）倍他米松和100mL 2-甲基四氢呋喃加入到反应瓶中，搅拌数分钟后加入6.24g（30.6mmol）原戊酸三甲酯和0.15g（0.87mmol）对甲基苯磺酸，室温反应4h，减压回收溶剂后加入200mL冰水，析出白色固体（倍他米松-17，21-原戊酸环酯），抽滤，冰水洗涤，石油醚洗涤，减压干燥得11.5g白色固体，直接用于下一步反应。

1.2.2 倍他米松17-戊酸酯（1）的合成

将倍他米松17，21-原戊酸环酯2（11.5g，22.8mmol）溶解于35mL乙酸中，然后加入7.0mL水，室温反应2h，加入300mL冰水，析出白色固体，抽滤、干燥得到粗品，经丙酮-石油醚重结晶得到白色片状结晶，减压干燥，称重得9.28g。化合物结构确证数据如下：m.p.187℃～189℃（文献m.p.183℃～184℃［6］）；IR（cm-1）：3419，2957，2874，1734，1664，1619，1456，1182，890；1H NMR（CDCl3）δ：7.29（d，1H，J1=10.1Hz，H-1），6.34（dd，1H，J1=10.1Hz，J2=1.5Hz，H-2），6.14（s，1H，H-4），4.42（d，J=8.0Hz，1H，H-11），4.05（m，2H，H-21），3.28（s，2H），2.66（m，1H），2.42（m，3H），2.33（t，J=7.5Hz，2H），2.15（m，1H），1.96（m，3H），1.58（m，7H），1.40（d，J=2.5Hz，3H，C16-CH3），1.33（m，2H），1.23（m，1H），0.96（s，3H，H-18），0.90（t，J=7.5Hz，CH3）；13C NMR（CDCl3）δ：205.7，187.0，174.4，166.9，152.8，129.8，125.1，101.1（99.7），94.1，71.8（71.5），67.5，48.5（48.3），47.7，47.3，43.8，37.5，35.0，34.5，33.9（33.8），31.2，27.8，26.7，23.2（23.1），22.4，19.7，17.3，13.8；MS（ESI），m/e=499.2（M+Na）；HPLC条件：流动相：乙腈∶水＝40∶60；检测波长：λ=254nm；流速：1.0mL/min；色谱柱：Agilent C8柱，15cm；含量：99.42％（归一法）。

2 结果与讨论

文献报道［3-5］倍他米松与原戊酸三甲酯的酸催化环合反应都以二氧六环为溶剂，由于二氧六环具有一定的毒性，给安全生产带来隐患，因此本实验尝试使用乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯等溶剂进行替代，实验表明四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃为溶剂时，收率最高，后者具有毒性较低和回收率较高的优点，因此用于实验中。在倍他米松17，21-原戊酸环酯的水解反应中，文献大多采用10％稀硫酸在丙酮-水混合溶剂中进行，但是实验中发现原料在该体系中不能完全溶解，2h以后原料仍未消失，继续延长水解时间则导致双水解副产物（倍他米松）明显增加，从而影响产品质量。因此，需要对水解体系进行探索，实验中尝试使用甲醇-水、乙醇-水替代丙酮-水，但是效果不佳。随后采用有机酸-水体系进行反应，发现乙酸-水体系效果最佳，不仅增加对原料溶解性的同时，降低了酸性，可以高收率、高纯度的得到目标产物。经过本实验的探索，通过改进使该路线的收率由文献的45％提高到76.5％。故该合成路线具有操作简便、反应产物单一、收率高的优点，适于工业化生产。

［1］满孝勇，郑敏.银屑病的治疗［J］.中华皮肤科杂志，2006，39（3）：174-177.

［2］万苗坚，赖维，黄怀球，等.倍他米松新霉素软膏治疗湿疹的随机、双盲、平行对照临床研究［J］.中国新药与临床杂志，2006（5）：545-547.

［3］John R，Houslep P.Improvementsin acylated steroids：GB，1158492［P］.1969-07-16.

［4］Lois W，Elliot L，Cedar G，et al.Novel 17-acylating process and products：US，3383394［P］.1965-08-30.

［5］Joseph E，Gordon H P，Peter J M，et al.3-keto-Δ4-9α-halo-11-oxygenated-16-methyl or methylene-17αacyloxy-20-keto-21-halopregnenes：US，3721687［P］.1973-03-20.

［6］Joseph E，Peter J M，Nial G W.17α-monoester of 11，17，21-trihydroxy steroid compounds：GB，1047518［P］.1966-11-02.