精神药品的临床用药指导（三）

张鸿燕 舒良

（北京大学第六医院，北京100191）

学习目的：1.掌握精神药品在孕产妇中的应用；2.掌握精神药品不良反应的防治。

4 精神药品在孕产妇中的应用

妊娠期与哺乳期是人类一生中的一段特殊时期，而使用药物在多数情况下又不可避免，基于此及药物作用的两重性，临床给药时应充分考虑妊娠期及哺乳期母儿所发生的一系列生理变化，由于用药，孕妇的生理功能受到干扰而间接损害胎儿，或药物透过胎盘直接影响胎儿，因此，应慎重确定药疗方案。

4.1 妊娠期药代动力学的特点

与正常成年人相比，药物在孕妇体内代谢动力学有较大差异。导致这些差异的重要原因是由于胎儿生长发育的需要，孕妇体内各系统发生一系列适应性的生理变化及胎儿胎盘的存在与激素的影响。

4.1.1 药物的吸收 妊娠早期，恶心、呕吐可减少药物的吸收；由于大量雌激素、孕激素的影响，胃酸和胃蛋白酶分泌量减少，胃蠕动减慢，使弱酸类药物如水杨酸钠吸收减少，肠蠕动减弱，增加药物与黏膜的接触机会，使弱碱类药物如镇痛、安眠类药物的吸收增多。妊娠晚期，由于肺潮气量和肺泡交换量的增加，吸气量增加，使吸入性药物吸收增加，可利用其他给药途径，使平时通过胃肠吸收的药物迅速达到有效水平。

4.1.2 药物的分布 正常妊娠期血浆容积约增加50%，体重平均增长10～20 kg。药物吸收后进入增多的血浆、体液及脂肪组织中，使药物稀释程度增加。这一影响如果没有其他的药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非孕妇女。1/3的孕妇有水肿，可使细胞外的容量增加，水溶性药物的表观分布容积（Vd）在正常人比较小，而在孕妇则显著增加，虽然清除率没有改变，但清除时间会延长。

妊娠期血浆容积增加，使血浆白蛋白浓度减低，形成生理性的血浆蛋白低下。同时妊娠期很多蛋白结合部位被内泌素等物质所占据，使药物蛋白结合能力下降。与蛋白结合的药物是无活性的，只有非结合部分即游离药物能产生药物效果及药物不良反应，并能经胎盘输送给胎儿。游离药物增多，使孕妇用药效力增高。试管试验证实妊娠期药物非结合部分增加的常用药有：地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸、磺胺异味恶唑。

4.1.3 药物的生物转化 体内药物主要在肝脏进行生物转化，失去药理活性并转化为极性高的水溶性代谢产物有利于排出体外。生物转化与排泄统称为消除。

肝脏微粒体的细胞色素P450酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统，微粒体还存在水解酶及葡萄糖醛酸转移酶。葡萄糖醛酸转移酶可促进经过氧化反应的药物与葡萄糖醛酸结合。妊娠期葡萄糖醛酸转移酶的活性降低，肝脏酶系统功能变化，使肝脏生物转化功能有所下降，易产生蓄积性中毒。

4.1.4 药物的排泄 肾脏是药物的主要排泄器官。妊娠期肾血流量几乎增加1倍，肾小球滤过量增加2/3，可使某些药物排出量增多，如尿素、肌酐、氨基酸、葡萄糖、水溶性维生素及地高辛、锂盐、氨苄青霉素、头孢氨苄、庆大霉素等排出量增多，尿中含量较高。

药物还可通过胆汁自肠道排出。妊娠期由于葡萄糖醛酸转移酶活力降低，结合的药物量减少，在肝肠循环中再吸收量会增多，使药物在血液内及组织内半衰期延长。哺乳期乳汁也是药物排泄的途径，由于乳汁pH值比血浆略低，碱性药物可自乳汁排泄，从而对新生儿产生一定的影响。

4.1.5 药物在胎盘的转运 在整个妊娠期，母体—胎盘—胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一特殊器官起着重要的传送作用，胎盘功能十分复杂，胎血和母血并不直接流通，而由胎盘绒毛膜板相隔，它不但具有代谢和内分泌功能，且具有生物膜特性，故相当多的药物可经主动转运和被动扩散通过胎盘屏障进入胎儿体内。由于只有分子状态的药物通过，所以扩散速率依赖于游离药物的浓度，药物的脂溶性和药物的电离程度。

药物在胎盘的转运部位是血管合体膜，它由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜及毛细血管内皮细胞5层组成的生物膜。正常足月妊娠时绒毛的总交换面积可达10～12m2，其厚度由25μm变为2μm，使母—胎间生物膜变薄，交换更容易。

4.2 药物经胎盘转运的方式

4.2.1 单纯扩散 根据扩散原理，物质可通过细胞膜从高浓度区被动地扩散至低浓度区。绒毛间血窦中某物质增多时，该物质输送到胎儿的速度增快；相反，胎儿体内某物质浓度增多时，则由母血经胎盘转运速度减低。水、电解质、气体及分子量小于1 000的药物都是靠这种单纯扩散方式通过胎盘。

另外，孕妇体内还存在一种“促易扩散”现象。即某些物质在胎盘内的特异载体系统作用下，其扩散速度远快于单纯扩散。例如葡萄糖即是以这种方式通过胎盘。

4.2.2 主动转运 物质通过细胞质膜从低浓度处逆方向扩散至高浓度处，需消耗能量。氨基酸、水溶性微生素、电解质K+、Na+及免疫球蛋白等，在胎儿血中浓度均高于母血，通过此形式经胎盘转运。

4.2.3 胞饮作用 母体血浆中的大分子物质如蛋白质、病毒及抗体等被胎盘合体细胞吞裹入细胞内，直接进入胎儿血中。

4.2.4 经膜孔或细胞裂隙通过 这种转运方式较少见。胎盘小孔与胃肠道及血脑屏障的小孔相似。直径约1 nm，只限于分子量小于100的分子才能通过。

4.3 药物在胎盘的代谢

部分药物需要在胎盘经过代谢转化，才能成为容易经胎盘输送的物质，例如母血中葡萄糖在入胎儿循环以前，需经胎盘磷氧基化，转变为果糖。胎盘中有许许多多的有活力的酶系统，具有生物合成及降解药物的功能，因此有些药物通过胎盘代谢增加活性，而有些药物则减低活性。如天然或人工合成的肾上腺皮质激素，皮质醇及泼尼松通过胎盘转化为失活的11-酮衍化物；地塞米松通过胎盘不经代谢进入胎体。因此，选择药物时须注意，如治疗孕妇疾病可用泼尼松，治疗胎儿疾病宜用地塞米松。

4.4 妊娠期间慎用或禁用的药物

4.4.1 镇痛药 胚胎期已经出现胚胎的中枢神经活动，妊娠期妇女服用镇静、安定、麻醉、止痛、抗组胺或其他抑制中枢神经的制剂，可抑制胎儿神经的活动，并改变脑的发育。产程中给孕妇使用麻醉剂（如乙醚、氯仿等）、镇痛药（如吗啡、哌替啶）、安定药（如地西泮），可引起胎儿神经中枢抑制及神经系统损害，娩出的新生儿呈现不吃、不哭、体温低、呼吸抑制或循环衰竭等。

4.4.1.1 阿片类 阿片及其生物碱对呼吸中枢有抑制作用，分娩时期应禁用，以免影响新生儿。孕妇对阿片如有依赖性，即使临产时停用，新生儿也会出现戒断症状，甚至死亡。

4.4.1.2 水杨酸盐 怀孕早期用水杨酸盐可引起软骨发育不全，脑积水，先天性心脏病等；也可能引起低凝血酶血症而致新生儿出血。怀孕后期使用可增加产后出血，延缓分娩。大剂量时可使婴儿发生核黄疸症。孕妇需用解热镇痛剂时，可以扑热息痛代替水杨酸盐类药物。

4.4.2 镇静催眠药

4.4.2.1 巴比妥类和安定 能抑制新生儿的呼吸，在新生儿体内消除很慢，低体温，可出现周期性呼吸停止及吮吸不良等症状。

4.4.2.2 吩噻嗪类 孕妇长期大剂量使用吩噻药物，会引起胎儿视网膜损害，也可能影响婴儿的智力发育。

4.4.3 麻醉药

4.4.3.1 局部麻醉药 局部麻药容易通过胎盘而引起胎儿高铁血红蛋白血症，还可减少胎盘血流而致胎儿受损。大剂量时可引起孕妇高血压。

4.4.3.2 全身麻醉药 孕妇临产时给乙醚或环丙烷，可使新生儿发生抑制；经常接触这些药物的孕妇，可能增加流产的发生率和婴儿的先天性缺陷。

5 妊娠期与哺乳期合理用药的基本原则

5.1 妊娠期和哺乳期尽可能避免使用药物，尤其是精神药品。

5.2 不得已必须使用药物时尽可能选择对胎儿影响小的药物，用药时间尽量缩短，用药剂量最小。

5.3 药物剂量应酌情调整。

6 精神药品不良反应的防治

首先应在处方精神药品时，告知患者或家属可能出现的药物不良反应及应对方法；第二，尽可能选择药物不良反应小的药物；第三，使用最小的有效剂量，减少不良反应的发生；第四，一旦出现与精神药品有关的不良反应要积极处理，停药、减量或换药。

6.1 宿醉效应

事先告知患者可能会出现此类不良反应而有所防范，选择药物作用时间短的镇静催眠药物可减轻此类反应。

6.2 药物依赖

长期大量服用苯二氮苫卓类药物的患者可能会产生药物依赖。包括精神依赖和身体依赖。选择依赖性小的药物，例如唑吡坦。不连续长时间使用同一种药物，定期更换。一旦发生药物依赖应积极处理。

6.3 精神症状

此反应很少见，且是一过性的，如果不严重可密切观察。

6.4 记忆损害

服用大剂量的镇静催眠药会影响认知能力，影响记忆和注意力，也可产生遗忘症状。因此不宜长期大剂量使用。在病情缓解后宜及时停药。

6.5 反常反应

少数人可能出现脱抑制现象，如失眠、恶梦、焦虑、激越、恐惧、愤怒和敌意。因自制力减弱可出现攻击行为、自残和自杀意念。脑器质性疾病和既往有冲动行为者攻击行为发生率较高。（全文完）