原发性高血压醛固酮逃逸现象解析及应对

李春峰 管鸽

原发性高血压病(essential hypertension，EH)是最常见的心血管疾病之一，累及全身的大小动脉，同时与心、脑、肾等靶器官功能受损密切相关。国内外研究证实，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在原发性高血压病发生发展过程中起到重要的作用。其中醛固酮逃逸现象(aldosterone escape)又是EH长期ACEI治疗血压不达标的罪魁祸首。现以工作中遇到患者长期使用ACEI药物但血压控制欠佳者病例为例，探讨醛固酮逃逸现象的机制及应对，为临床该类病例治疗提供理论依据。

1 病例报告

患者邓某，男，46岁，因“血压升高3年，加重伴头晕四日”入院。患者3年前体检时发现血压偏高，收缩压最高达156 mm Hg，无头晕、恶心等症，长期服用培哚普利片4 mg，1次/d，血压控制可。近1个月来自测血压偏高，偶有头晕出现，无恶心、呕吐。既往:高血压病史3年，否认食物药物过敏史。

入院体检:Bp:165/85 mm Hg，神志清楚，双侧颈动脉未及杂音，双肺呼吸音清，HR:73次/min，律齐，未及杂音及异常心音，腹隆软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双肾区无扣痛，双下肢无水肿，双足背动脉搏动对称。

入院后辅检结果:血常规:(-);尿常规:(-);大便常规:(-);HbA1c:6.3%，甲免全套:(-);肝肾功能电解质:(-);RAAS:AngⅡ81.6ng/L，ALD:206.44ng/L，空腹血糖:5.6 mmol/L;心脏B超:EF:75%，心脏各房室未见增大，二、三尖瓣轻度关闭不全B超:甲状腺左侧叶囊性结节，双侧颈动脉未见，双下肢动脉广泛粥样硬化斑块形成。

2 治疗经过

入院后详细询问病史、体检、行心电图检查、X线和血液生化检查等，排除继发性高血压后诊断为:1.高血压病2级，中危组(按2009年《中国高血压治疗指南》高血压诊断标准)。结合患者3个月前体检病历:RAAS:AngⅡ73.2 ng/L，ALD:102.54 ng/L，余辅助检查未有明显动态变化，并无其他特殊伴随症状。医师与临床药师商议后，考虑存在醛固酮逃逸现象，给患者加用螺内酯片20 mg，2次/d，口服。随后监测患者上午9时、下午4时及晚间9时血压，2周后患者血压降至 134/82 mm Hg，复查 RAAS:AngⅡ78.5 ng/L，ALD:137.4 ng/L，血钾及肝肾功能未有明显变化。患者目前血压平稳，好转出院。随诊3周，血压控制良好，未有血压剧烈波动及头晕症状出现，上午9时血压控制于135/75 mm Hg，下午4时血压控制于122/70 mm Hg。

3 讨论

3.1 醛固酮逃逸现象及其危害 研究发现，在采用ACEI治疗高血压等心血管疾病的过程中，血浆醛固酮(ALD)在短期内下降，但长期治疗(3个月以上)后，即使是高剂量ACEI，也不能维持其水平，出现血浆醛固酮水平升高，即所谓“醛固酮逃逸”［1］。因此，醛固酮逃逸的危害可以说是血浆ALD升高造成的危害，包括:①醛固酮直接作用于循环系统，从降低大动脉的顺应性、导致胰岛素抵抗、损害内皮功能等几个不同途径，使高血压病患者出现全身血管收缩，导致血压升高;②长期醛固酮增高引起钠水潴留、电解质紊乱、脂质胶原沉积和心肌纤维化，导致慢性心力衰竭进行性加重;③增加尿钾、尿镁排泄，导致低血钾和低血镁，进而使患者易发室性心律失常、洋地黄中毒以及心源性猝死等。

3.2 醛固酮逃逸的机制 目前还不完全清楚，文献报道的可能的机制包括:①长期ACEI治疗，ALD生成的替代途径-胃促胰酶转化途径占优势，导致肾素升高;②非血管紧张素1I依赖的ALD刺激因子，如内皮素、血管加压素、儿茶酚胺等;③心脏、大血管等器官组织存在独立于经典RAAS之外的外周ALD形成系统;④除血管紧张素转换酶外，组织中还存在另一种高度特异的血管紧张素转换酶Chymase，作用于血管紧张素I的羧基末端His～Lea，使之转化为AngⅡ;⑤组织蛋白酶G、组织性纤溶酶激活剂等也可通过所谓的非肾素途径跃过AngⅡ直接分解血管紧张素原形成AngⅡ;⑥与ACE基因的多态性有关，尤其是ACE的DD基因型［1，2］。

3.3 醛固酮逃逸的发生率 一般认为醛固酮逃逸多发生在使用ACEI后的3个月以上。高血压患者及其他心血管患者长期(3个月以上)使用ACEI后部分患者会出现醛固酮逃逸现象.付红莉等［3］的研究证实EH患者长期使用ACEI后会出现醛固酮逃逸现象，在65例患者中，有28例治疗3个月时的血浆Ald值高于治疗前的观测值，醛固酮逃逸现象发生率约43%;Sato等［4］对75例EH患者使用ACEI治疗40周，结果发现其中38例治疗后血浆Ald比治疗前增加，醛固酮逃逸的发生率为51%;Lee等［5］对22例使用 ACEI的 CHF患者，连续观察18个月，5次血液标本测量肾素、AngⅡ、Ald及ACE的活性，Ald＞80 ng/L为存在醛固酮逃逸，结果发现，所有的标本中有13.5%，个体中有23%存在着醛固酮逃逸现象。研究结果目前尚未统一，有待多中心、大样本随机对照临床试验进一步证实。

3.4 醛固酮逃逸的应对-螺内酯 螺内酯的化学结构类似醛固酮，在C17上有一内酯环取代了醛固酮结构上的酮醇链，可与醛固酮竞争结合醛固酮受体，阻止醛固酮一受体复合物的形成，阻断醛固酮作用，是竞争性醛固酮受体拮抗剂。因此，螺内酯是逆转醛固酮逃逸的理想药物，08版心血管病诊疗指南中明确指出:如能在使用ACEI基础上加用醛固酮受体拮抗剂，可进一步抑制ALD的有害作用［6］，同时众多研究也证明了螺内酯在心血管疾病治疗上的有益作用。

3.5 临床药师就醛固酮逃逸应对时的监护 ①开始治疗时，一般停止使用补钾制剂，除非有明确的低钾血症，并让患者避免食用高钾食物;②可同时使用攀利尿剂;③观测因同时使用ACEI及螺内酯而增加的高钾血症的危险，可适当减少ACEI类药物的用量;④使用螺内酯治疗后3 d和1周要检测血钾和肾功能，前3个月为每月监测一次，以后每3个月监测一次:如血钾＞5.5 mmol/L，即应停用或减量;⑤及时处理腹泻及其他可引起脱水的原因;⑥螺内酯还可出现男性乳房增生症，为可逆性，停药后消失。

4 小结

高血压患者长期(3个月以上)使用ACEI后部分患者会出现醛固酮逃逸现象，从而导致血压升高、心功能下降、水钠潴留、心律失常等症状，ACEI联合使用Ald受体拮抗剂螺内酯可能会改善EH患者长期使用ACEI后所并发的醛固酮逃逸现象。由于该类研究有限，病例少、观察时间较短，另外也缺乏严格的对照，因此，研究结果尚有待多中心、大样本随机对照临床试验进一步证实。为临床治疗提供有力的武器，同时临床药师的介入，也可以提供治疗方案以供参考，并对患者的用药起到保驾护航的作用。

［1］付红莉，房振英.醛固酮逃逸和心血管疾病.心血管病学进展，2004，25(6):461-463.

［2］张丽明，刘新玲.干预醛固酮逃逸对心血管疾病的意义.医学综述，2006，12(12):737-739.

［3］付红莉，赵三明.原发性高血压病人醛固酮逃逸现象及螺内酯的干预研究.中西医结合心脑血管病杂志，2005，3(10):859-861.

［4］Sato A，Saruta T.Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in essential hypertensive patients with left ventricular hypertrophy.J Int Med Res，2001，29:13-21.

［5］Lee AF，Macfadyen RJ，Struthera AD.Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy:a longitudinal study.Eur J Heart Fail，1999，1:401-406.

［6］赵水平，胡大一.慢性心力衰竭诊疗指南.2008心血管病诊疗指南解读，2008:100.