乳腺癌分子靶点药物作用途径研究进展

高 荔，孔 伟

(1山东省卫生厅农卫处，济南250014;2山东大学附属省立医院)

乳腺癌是一种复杂的疾病，化疗、手术、放疗及药物治疗是其主要治疗方法。研究证实，三苯氧胺长期服用会增加子宫内膜癌的风险，而赫塞汀被证实有严重的心脏毒性［1］;因此发展新型高效低毒的分子靶向药物成为提高患者生存质量的必要手段。近年分子靶点药物及其作用途径的研究取得了一定进展，现概述如下。

1 作用于血管及淋巴管生成途径

作用于血管及淋巴管多通道靶点的药物主要有贝伐单抗等。有报道，乳腺癌患者对贝伐单抗与阿霉素，多烯紫杉醇联合应用的总体响应率达到91% 。

1.1 作用于血管再生途径 血管再生是恶性肿瘤发展的必要条件。研究发现，炎性乳腺癌及非炎性乳腺癌组织均存在血管内皮生长因子A(VEGF-A)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)、血管生成素1和血管生成素2以及促血管生成素受体Tie-1和Tie-2高表达;但炎性乳癌组织中表达水平更高［2］;部分血管生成相关基因亦呈上调趋势。此外通过小血管的组织学检查，表明在乳腺癌组织中小血管数明显增多。基于上述，作用于抗血管生成途径是可行的策略之一。

1.2 作用于淋巴管再生途径 研究证实，癌细胞能通过新生血管播散，淋巴管再生也能导致肿瘤细胞沿淋巴管扩散。癌细胞经淋巴管转移曾经被认为是通过肿瘤组织周围已经存在的淋巴管而发生转移，然而动物实验表明癌组织能够诱导新的淋巴网络形成，这一过程被称为肿瘤诱导的淋巴管再生，可促进肿瘤扩散［3］。大量乳腺癌样本的形态学研究表明乳癌组织中淋巴管内皮细胞增殖明显，淋巴因子(VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3、Prox-1)和纤维母细胞生长因子2呈高表达。证实VEGF-C/VEGF-D/VEGF-3信号系统是治疗乳腺癌的重要靶点之一。

1.3 作用于新血管生成途径 新血管生成是肿瘤组织产生新血管的另一潜在机制。与血管再生不同的是，该途径是经过肿瘤细胞产生内皮细胞从而产生新血管而非从本来已经存在的血管产生。一项331例乳腺癌组织手术标本的研究发现，有1/10的样本有新血管生成，而其中8个样本有Flt-1和Tie-2基因表达，但是CD31和凝血酶受体没有表达。临床发现，肿瘤组织有新血管生成迹象者血行转移概率明显增加，5年存活率极低［4］。因此以阻断新血管生成为治疗靶点的药物有广阔的应用前景。

2 作用于细胞增殖途径

2.1 作用于人类表皮生长因子受体(HER2) 研究发现，HER2表达在乳腺癌组织中普遍发生，炎性乳癌尤其明显。赫塞汀及拉帕替尼均为作用于HER2的药物。有报道，HER2阳性的乳腺癌患者，包括复发后接受赫塞汀治疗的患者，总体存活率明显低于HER2阴性者;16例HER2阳性乳癌患者对赫塞汀的起初响应很好，只有4例病情恶化(其中3例发生了脑转移)［5］。拉帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能结合HER2，多项研究显示其对于HER2阳性的乳腺癌临床效果明显［6］。研究还发现，HER2阳性乳腺癌有HER3磷酸化同时没有P53表达的患者对拉帕替尼响应很好。尽管肿瘤的特性在拉帕替尼效果中的地位还有待于进一步研究，以上发现足以说明，基于肿瘤组织生物学特性的个体化治疗非常必要。

2.2 作用于表皮生长因子受体(EGFR)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路 SUM149细胞系是EGFR过表达但没有雌性激素受体表达的细胞系，被广泛的用于乳腺癌模型。一项体外实验表明，EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼阻断EGFR能够抑制SUM149细胞生长;MAPK阻断剂和EGFR激酶阻断剂联合应用药能降低MAPK信号并且诱导产生p27kip1在SUM149中的表达，最终导致细胞凋亡［7］。

2.3 作用于 WISP3基因和GTP结合蛋白酶RhoC(RhoC GTPase) 一项炎性乳腺癌与非炎性乳腺癌的比较研究发现，WISP3(WNT1诱导信号通路蛋白3)基因表达缺失和RhoGTPase过表达是炎性乳腺癌的主要基因特征。80%的炎性乳腺癌中WISP3表达缺失，而在非炎性乳腺癌中只有20%的缺失［8］。WISP3定位在6q22-23染色体上，编码一个354个氨基酸的蛋白质，该蛋白是接连组织生长因子(CTGF)中的一员，肾胚细胞瘤过表达基因(CCN)家族蛋白成员。WISP3基因编码的蛋白是与胰岛素样生长因子IGFBPr-9有关的结合蛋白［9］。在SUM149细胞系中，恢复WISP3的表达能干扰肿瘤细胞生长、浸染和血管生成［10］;证实WISP3在癌细胞中扮演着肿瘤抑制基因的角色，是乳腺癌治疗的潜在靶点。Rho是肾素血管紧张素超家族小分子GTP结合蛋白的一员，与细胞骨架肌动蛋白的调节有关。研究发现，乳腺癌组织中RhoC过表达者存活率很低，对以阿霉素为基础的化疗响应值很低［11］。用法尼基转移酶抑制剂处理Rho转染的细胞，能够改变Rho诱导的癌侵染表现型。目前法尼基转移酶抑制剂类药物(替匹法尼)正在进行临床实验。

3 作用于癌细胞转移途径

3.1 作用于趋化因子受体CXCR4和CCR7 趋化因子及其受体能够诱导白细胞转移。一项关于趋化因子及其受体之间的的作用能否调节乳腺癌细胞转移的研究发现高表达的趋化因子受体CXCR4和CCR7广泛存在于乳腺癌细胞，初级肿瘤组织和腋淋巴结的转移中［12］。这一发现说明趋化因子可能在乳腺癌的早期扩散和转移中起关键作用。在乳腺癌的大鼠模型(MDA-MB-231)中，用中和CXCR4的抗体或者用其配体的类似物CXCL12能减少乳腺癌的远程转移，说明趋化因子可以作为治疗乳腺癌的靶点，尤其是在防止乳腺癌的早期转移方面。

3.2 作用于E-钙粘蛋白(E-cadhein)E-cadherin是一种跨膜糖蛋白，在上皮细胞中通过调节钙水平起到细胞黏着的作用;其表达缺失被认为是上皮细胞转化为间叶细胞的标志，可促使癌细胞转移［21］。研究发现，将逆转录病毒转染阴性E-cadherin到移植体中，能降低肿瘤的发生，并且抑制淋巴管栓塞的形成［13］;还有研究发现在SUM149细胞系中引入E-cadherin阴性突变体能导致基质金属蛋白酶1(MMP-1)和MMP-9及潜在的 MAPK磷酸化 ERK 1和 ERK 2下调［14］。基于以上发现，尽管E-cadherin表达差异的生物学作用还有待进一步研究，但可作为乳腺癌治疗的潜在靶点。

3.3 作用于NF-κB 研究发现，NF-κB高度活化与癌细胞侵入、增殖，血管生成，淋巴管生成和炎症有关［15］。NF-κB抑制剂治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤系通过阻断NF-κB的信号活化通路而发挥作用［16］;蛋白酶体抑制剂硼替左米与卡培他滨联合用药治疗已转移的乳腺癌已经进行一期和二期临床试验［15］;亦有课题组正在研究 NF-κB与HER2信号以及NF-κB与激素耐药性的关系。基于NF-κB的关键作用，其必将成为乳腺癌治疗的重要靶点。

随着新靶点的发现，越来越多的靶向性药物被研发出来，未来研究的重点是个体化治疗方案及多靶点治疗。目前癌细胞与非癌细胞的分子变化包括免疫效应明确，需要在今后的研究中阐明。

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