胸部肿瘤放射治疗对心脏损伤的研究进展

武 霞，王 宇综述，汪延明审校

放射治疗是肿瘤治疗的三大重要手段之一。WHO于1998年公布有45%的恶性肿瘤可以治愈，其中手术治疗占22%，放射治疗占18%，化学治疗占5%[1，2]，可见放射治疗占有极其重要的地位。胸部放射治疗是食管癌、肺癌、乳腺癌、纵隔肿瘤等恶性肿瘤的主要治疗措施，而邻近纵隔的心脏在放疗时不可避免地受到照射影响。以往认为心脏对放射线具有较高的抵抗力和耐受性，但近年来的临床实践和研究证明心脏的抗辐射能力并非如此，胸部放疗可引起不同程度的心脏损伤[3，4]。放疗所致的心脏损伤，特别是迟发性心脏损伤问题更加突出，发生率高达20%～68%[4]。随着放射生物学研究的深入和医疗技术的进步,更多的肿瘤患者可获得长期生存,因此心脏的放射性损伤越来越受到人们的重视。早期发现放射性心脏损伤，提高患者的生存质量，降低放疗后并发症的发生率，一直是放疗界探索的问题之一。因此，明确放射性心脏损伤的发生条件、发生机制、病理变化、临床表现、引起放射性心脏损伤的剂量、放射性心脏损伤的检测方法及防护措施具有非常重要意义。

1 放射性心脏损伤的发生条件

放射线能够诱发心脏损伤已被大量动物实验和临床研究所证实。目前多数学者认为心脏属于“串并联”器官[5]，也就是说心脏损伤既与接受的照射剂量有关，也与一定的受照体积有关。放射性心脏损伤的主要原因是射线的直接作用，并与放疗方法、照射剂量在胸腔的分布特点和心脏吸收的剂量大小有关[6]。放射性心脏损伤的发生，受下列因素影响：①照射剂量；②采用的放疗方式；③放疗的间隔时间及每次放疗剂量；④放射损伤后组织的破坏产物及早期炎症引起的免疫反应；⑤心脏的个体差异；⑥可能并发病毒感染；⑦患者年龄；⑧合用化疗药物；⑨晚期肿瘤患者恶病质、贫血、通气-换气障碍。心脏组织对放射线的耐受能力差别很大，其中以心肌细胞最强，而微循环系统则较弱。因此，放射线首先损伤心脏的微循环系统，其次是结缔组织和心肌细胞。

2 放射性心脏损伤的发生机制

放射性心脏损伤的发生机制目前的主要观点包括：①放射线损伤血管内皮细胞，使其增生、肥大、脱落，内腔闭塞，出现微循环障碍，发生心肌缺血，最后导致纤维化；②放射线照射引起的组织破坏和早期炎症所致的免疫反应及淋巴管上皮损伤引起的淋巴循环障碍；③放射线损伤冠状动脉内皮细胞，与高脂血症、化疗药物等协同作用诱发或加重冠状动脉粥样硬化。但放射线对心脏不同部位的损伤机制可能也有差别。还有学者认为放射性冠心病的病理机制包括急性反应阶段和晚期反应阶段。前者主要是冠状动脉受照后出现血管内皮细胞急性肿胀，引发急性炎症，激活凝固机制导致纤维素沉着。在此环节很多炎性因子包括肿瘤坏死因子（TNF）、心肌细胞转化生长因子β1（TGF-β1）、成纤维细胞生长因子（FGF）和白介素1β（IL-1β）发挥了重要作用[7]。也有人认为金属基质蛋白酶（MMPs）及金属蛋白酶组织抑制物（TIMP）也起一定作用[8]。晚期阶段主要表现为成纤维细胞增殖和动脉粥样硬化形成。即在上述细胞因子介导下多细胞系统相互作用引起成纤维细胞-纤维细胞系统的早熟，前体成纤维细胞分裂至纤维细胞速度加快,也与非放疗引起动脉粥样硬化所致冠心病机制相似。放射线对心脏也并非百害无一利，放射线通过抑制血小板源性生长因子的表达，减弱了对平滑肌细胞（SMC）迁移增生的刺激作用，继而减少了平滑肌细胞迁移增生，最终使放射性支架置入术后的再狭窄减轻，表明血管内放射治疗也是预防再狭窄的有效手段之一[9]。

3 放射性心脏损伤分类与临床表现

3.1 放射性心包炎 放射性心包炎是最常见的放射性心脏损伤[10，11]。大量证据表明，心脏受到放射线照射时，心包膜比心肌、冠状动脉、心内膜及瓣膜更容易出现损伤。放射性心包炎与照射剂量有关[12]，当心脏体积的60%受到照射、剂量为45 Gy时，放射性心包炎的发生率为1%～5%，剂量超过55 Gy时其发生率可达25%～50%。放射性心包炎的临床演变可分为4个阶段：①急性放射性心包炎：发生在放疗过程中或治疗结束后经过数月或数年的潜伏期，多数发生在放疗结束后12个月内，临床表现轻重不一，可有发热、胸痛、呼吸困难、心包摩擦音及心包积液，严重者出现心包填塞；②慢性放射性（渗出性）心包炎：多在放疗后1年之内出现，但也有2～3年后出现症状者，表现为无并发症的慢性心包渗出，当有大量渗出时可出现心包填塞；③缩窄性心包炎：由急性或慢性心包炎发展而来，心脏超声波检查可见心包肥厚，心包切除术时可见广泛的纤维素性心包炎；④纤维素性心包炎：经常和心肌同时受累，心包和心肌广泛纤维化。放射性心包炎易形成心包积液，其原因包括：①血沉增快；②淋巴细胞计数>500/ml；③较大的纵隔肿瘤；④同时进行化疗。

3.2 放射性心肌炎 其发生率稍低于放射性心包炎，通常症状较轻，左、右心室可同时受累。心脏大小正常，休息时射血分数轻度降低，对运动的反应性降低。放射性心肌炎均有心肌纤维化。

3.3 放射性心内膜炎 常发生在心肌和心包病变的基础上，较少见。主动脉受累最常见，其次为二尖瓣。临床上常见的是主动脉狭窄并关闭不全，其次为关闭不全，单纯狭窄少见。

3.4 放射性冠状动脉病变 放射性冠心病多见于胸部肿瘤放射治疗后长期生存的患者[13，14]。动物实验和临床研究都证实，放疗会引起冠状动脉疾病甚至会诱发急性心肌梗死。Gyenes等报道960例乳腺癌患者随访20年，缺血性心脏病的发病率明显升高，且与放疗剂量有关。实验研究也表明，放射可以引起动脉血管纤维变性和粥样硬化形成，且与自然衰老动物的动脉硬化相似，高脂血症则促进这种过程的发展，临床上潜伏期较长，多累及左冠状动脉。

3.5 心肌收缩力的变化 放射性心肌炎、全心炎及冠心病时，由于心肌已有明显损伤，心肌收缩力必然明显降低，严重者发生心功能衰竭。即使心脏无明显病变，放射治疗也可引起心肌收缩力的改变。有人报道乳腺癌放射治疗后，心脏射血前期（PEP）延长，左室射血时间（LVET）缩短，PEP/LVET比值增加，同时还发现超声心动图左室短轴缩短分数在放疗后减小，二尖瓣E点至室间隔距离增加。但这种单纯性心肌收缩力降低，在放疗结束后6个月大多能恢复正常，表明放疗所致左室功能减退是暂时的。

4 放射性心脏损伤的病理变化

放射性心脏损伤的病理变化资料大多来源于动物模型。动物实验表明放疗对心血管组织损伤的主要病理变化为微循环的改变。首先是内皮细胞胞膜异常和胞浆肿胀,然后血小板和纤维素沉积、血栓形成、毛细血管破裂,最后发生纤维化、微循环供血不足乃至缺血[15]。基本病理变化为：①放射性心包炎：其组织学变化为心包膜表面不同程度的纤维性渗出和心包膜纤维化，伴有轻度的炎细胞浸润及血管增生，继之出现心包积液和心包肥厚，偶尔可见灶状钙化；②放射性心肌炎：显微镜下心肌细胞呈透明样变，裂隙样纤维化，胶原纤维增加，肌纤维分隔，可出现畸形核和多核细胞，病变呈局灶性分布；③放射性心内膜炎：常发生在心肌和心包病变的基础上，但较少见，病理主要表现为心内膜多灶性的增厚和纤维化、皱缩，并可引起瓣膜增厚、变形，造成心脏瓣膜狭窄或关闭不全；④放射性冠状动脉病变：其镜下基本病理变化为动脉壁纤维化，并伴有浆细胞为主的细胞浸润，血管内膜增厚及管腔狭窄；⑤放射性全心炎：显微镜下心包、心肌发生弥漫性纤维化，并伴有心内膜纤维化或纤维弹性组织增生。

5 引起放射性心脏损伤的剂量

关于引起放射性心脏损伤的剂量，目前尚无明确结论。一般认为，心脏受照剂量<30 Gy时，极少引起心脏损伤；≥40 Gy时，发生率逐渐增高[16]。Emami等[17]报道心脏体积1/3受照时照射剂量为70 Gy，2/3体积受照射时55 Gy，全心脏受照射时50 Gy，心脏损伤发生率明显升高。国内外文献报道心脏受照射体积和剂量是心脏损伤的重要因素[18]，当心脏体积的60%受到照射且剂量为45 Gy时，放射性心包炎的发生率为1%～5%，剂量超过55 Gy时，其发生率可达25%～50%。一般认为，心脏大面积受照时，耐受总量为40 Gy/20次·4周；小面积受照时，耐受总量为60 Gy/30次·6周。大量临床资料证明，当使用对心脏有毒性的含阿霉素（ADM）联合化疗后，放射性心脏损伤发生率明显增高，提示ADM与放射线对心脏损伤有协同作用[17]。另外，放射性心脏损伤的发生率随年龄而增高，推测可能与高龄患者的高脂、高胆固醇血症及肺循环压力高等心血管疾病潜在危险因素有关。

6 放射性心脏损伤的通常诊断检测方法

6.1 心电图检查 心电图改变以ST-T改变发生率高。放疗前心电图正常者，放射治疗后冠状动脉逐渐出现动脉内膜增生，呈粥样硬化改变，使血管壁增厚，管腔狭窄，在心电图上表现出ST-T改变。如患者放疗前已有心肌局部供血不足，在放疗中可因动脉壁的水肿使原有的狭窄明显加重，使ST-T改变较前更为显著，所以放射治疗程度不同分别表现出轻、中、重度ST-T改变。

6.2 超声检查 超声心动图可用于评价放疗所致的心脏结构、功能和血流动力学状态异常。但在监测放射治疗所致的早期心脏功能损害方面并不是敏感指标，只有当心肌严重受损或心脏整体功能受损时，才会出现左心室收缩功能指标的异常改变[18]。

6.3 心肌酶谱检查 心肌酶学方法检测包括血清乳酸脱氢酶（LDH）、谷草转氨酶（AST）、磷酸激酶（CK）、磷酸激酶同工酶（CK-MB）变化，磷酸激酶（CK）、磷酸激酶同工酶（CKMB）可作为放射性心肌损伤的早期观察指标[19]。

6.4 心肌肌钙蛋白（cTn I）检测 cTn I是近年来开展起来的诊断心肌损伤非酶学血清标志物[20]，cTn I仅存在于心肌细胞中，分子量为30 235 KD，是一种调节蛋白[21]。在心肌细胞膜完整的情况下cTn I不能通过细胞膜进入血液循环，只有当心肌细胞损伤时，cTn I通过损伤的细胞膜进入血液中[22]，而且出现早、持续时间长，对微小心肌损伤具有诊断价值等优点，近年来倍受重视，其敏感度及特异性分别达100%、96.3%[23]。血清中cTn I水平的变化可反映心肌损伤情况，呈线性相关，现已成为诊断心肌损伤的新的生化标志物。

6.5 核素心肌灌注显像检查

6.5.1 正电子发射型计算机体层显像 （PET） 根据存活心肌存在代谢这一特点，PET通过代谢显像 （心肌的葡萄糖代谢和脂肪酸代谢）结合灌注显像评价心肌的代谢/血流灌注是否相匹配来识别存活心肌，是识别存活心肌的金标准[24]。由于心肌缺血时利用脂肪酸减少，而利用葡萄糖增加，故目前主要应用葡萄糖代谢结合血流灌注显像来评价心肌存活。最常用的示踪剂为18 F脱氧葡萄糖，但PET设备昂贵，技术复杂，药源不便，临床常规使用受限。

6.5.2 SPECT心肌灌注显像 是诊断心脏疾病简便而无创性重要检查方法。SPECT及99 mTc标记药物的广泛应用，使核心脏病学迅速发展，这种以显示心脏病理、生理、生化功能与代谢过程的简便而无创性检查方法愈来愈受到临床重视。心肌灌注显像不仅能准确反映心肌局部的血流情况，而且也是反映心肌细胞存活与活性的重要标记。其突出优势在于心肌灌注通过一次显像可以提供心肌血流灌注情况和心室功能参数，提高了诊断心脏疾病的灵敏度、特异性和准确性。美国Duke大学[25，26]将1998～2001年114例左侧乳腺癌患者，放射治疗前后做SPECT心肌灌注检查观察其扫描变化，结果显示有50%～63%的患者在放射治疗后6～24个月出现心肌灌注充盈缺损。且随着放射野中左心室受照体积增加，充盈缺损发生率也增加。心肌灌注显像作为一种无创性诊断方法，其价格远远低于PET，临床上有逐渐取代PET的趋势[27]，可应用SPECT心肌灌注显像评价胸部肿瘤放射治疗对心脏功能的影响。

7 放射性心脏损伤的防护

随着医疗技术的进步和放射治疗的广泛应用，大多数肿瘤患者的生存期明显延长，胸部肿瘤放射治疗所致的心脏损伤，特别是迟发性心脏损伤问题更加突出。因此，做好放射性心脏损伤的防护非常重要。在临床工作中，应注意心脏的放射防护，主要措施包括：①最根本的措施是尽可能减少胸部放疗过程中患者心脏所受到的辐射剂量，包括肿瘤照射剂量的正确计算、放射野的合理设计、心脏区域的局部屏敝及照射方法的选择；②应用对心血管系统有保护作用的药物：已有实验研究证明，丹参对放射性心肌损伤有保护作用[28，29]，它可减轻毛细血管壁水肿，扩张血管腔，增加心肌血氧供应，并可作为钙拮抗剂阻断心肌细胞上膜电位依赖性钙通道，还可作为一种新型抗氧化剂以保护膜的完整性；黄芪具有益气养阴、扶正祛邪、养心通脉之作用，黄芪含有黄芪多糖、葡萄糖醛酸、多种氨基酸、叶酸、黄芪苷等有效成分，具有显著的增强心肌收缩力、改善微循环、扩张血管、增加心肌血流量、降低血压而起到保护心肌和改善心功能的作用；可抑制肿瘤坏死因子表达，抑制心肌细胞凋亡，具有明显纠正心力衰竭作用[30]；另有大量文献显示1，6二磷酸果糖、血活素及中药参麦注射液等都对放射性心脏损伤有一定防护作用[31，32]；③加强对胸部肿瘤治疗患者的临床心脏监测，及时发现放射性早期心脏损伤，并给予及时治疗：动物实验和临床研究都显示，放射性心脏损伤患者早期应用激素可以减轻心肌损伤；④对已发生放射性心脏损伤的患者，应及时适当治疗，以防发展为更严重的心包炎，尤其对于接受高剂量放射治疗的老年患者，且伴心肌缺血者，应密切观察，积极进行防治。

总之，当胸部肿瘤患者接受放射治疗时，必须监测心功能[33-35]，定期行心电图、心肌肌钙蛋白（cTn I）、心脏灌注等显像检查，同时应用保护心脏药物。在放疗期间，注意营养支持，多食新鲜蔬菜、水果、高蛋白饮食，在延长患者生存期的基础上最大限度地提高患者的生活质量。

[1]殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M].第4版.北京：中国协和医科大学出版社，2008.2，2.

[2]王瑞芝，樊锐太.肿瘤放射治疗学.北京：人民卫生出版社，2005.8，5.

[3]Gustavsson A，Osterman B，Cavallinstahl.A systematic overview of radiation therapy effects in Hodgkin’s lymphoma[J].Acta Oncologica，2003，42(5-6)：605-619.

[4]Giraud P，Cosset JM.Radiation toxicity to the heart：physiopathology and clinical data.Bull Cancer，2004，91(3)：147-153.

[5]曹京旭，王迎选，李志旺.放射损伤性心脏病[J].国外医学放射医学核医学分册，1999，23(2)：76.

[6]Adams M，Lipshultz SE，Schwartz C，et al.Radiation associated cardiovascular disease：Manifestations and management[J].Sem in Radiat Oncol，2003，13(3)：346-356.

[7]陈小平，郑新萍，薛伟珍，等.依那普利对放射性心肌损伤cTnT的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2005，3(2)：104-106.

[8]Vorotnikova E，Tries M，B raunhut S.Retionids and TIMP1 prevent radiation induced apoplosis of capillary endothelial cell[J].Radiat Res，2004，161(2)：174-184.

[9]高东升，陈润芬，黄定九.放射性支架对血管局部表达PDGF的影响[J].心脏杂志，2003，15(1)：4-6.

[10]Lee PJ，Mallik R.Cardiovascular effects ofradiation therapy：practical approach to radiation therapy induced heart disease[J].Cardiol Rev，2005，13(2)：80-86.

[11]Granel B，Gudy C，Serratrice J，et al.Severe lower limbs lymphedema following breast carcinoma treatment revealing radiation induced constrictive pericarditis:a case report[J].Angilogy，2005，56(1)：119-121.

[12]Darbys，McGale P，Peto R，et al.Mortality from cardiovascular disease more than 10 years after radiotherapy for breast cancer：nation wide cohort study of 90 000 Swedish women[J].BMJ，2003，326(7383)：256-257.

[13]Cavendish JJ，Berman BJ，Schnyder G，et al.Concomitant coronary and multiple arch vessel.stenoses in patients treated with external beam radiation：path-physiological basis and endovascular treatment[J].Catheter Cardiovasc Interv，2004，62(3)：385-390.

[14]Mer tM，Arat-Ozkan A，Ozkara A，et al.Radiation-induced coronary artery disease[J].Z Kardiol，2003，92(8)：682-685.

[15]范风云，石 梅，张丙芳.放射性心脏损伤及防护的研究进展.心脏杂志(Chin Heart J)，2006，18(6)：721-723.

[16]余国龙，陈干仁，孙世则.迟发性放射性心脏病.国外医学放射医学核医学分册，1993，17：193.

[17]赵丽华，刘俊倩.胸部肿瘤放疗后心脏损伤的观察.上海医学，1998，21（10）：595.

[18]李大海，姜志荣，陆海军，等.超声心动图检查评价胸部放疗致肿瘤患者心脏损害的临床价值.青岛大学医学院学报，2006，11：229.

[19]刘玉珠，马首雁，王福华，等.应用心肌酶谱测定评价放疗对心肌的影响[J].吉林医学信息，1994，1：2-3.

[20]郭 伟，潘柏中.心肌肌钙蛋白—心肌损伤的确定生化标志物[J].上海医学检验杂志，2000，15(1)：78.

[21]Bodor GS，Proterfield D.Cardiac teoponin I is not exprossed in fetal and healthy or disease adult human skeletal muscle[J].Clin Chem，1995，41(1)：1710-1715.

[22]戴晓萍，郭建萍.乳腺癌术后放疗患者血清心肌肌钙蛋白T测定与心脏伤的研究[J].肿瘤学杂志，2005，11(4)：292-293.

[23]Alireza F，Scott W，Danec，et al.Implementation of serum cardiac troponin as marker for detection of acute myocardial viability[J].Clin Chem，1995，41(1)：1710-1715.

[24]Momose M，Kondo C.Assessment of myocardial viability by FDG-PET[J].Rinsho Byori，2007，55(7)：639-647.

[25]Yu X，Zhou S，Kahn D，et al.Persistence of radiation(RT)induced cardiac perfusion defects 3-5 years post RT[J].Proc Am Soc Clin Oncol，2004，22(14)：S635(abstr).

[26]Marks LB，Yu X，Prosnitz RG，et al.The incidence and functional consequences of RT-associated cardiac perfusion defects[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，63(1)：214-23.

[27]Romero-Farina G，Candell-Riera J，Aquade-Bruix S，et al.Analysis of apical remodeling in gated myocardial perfusion SPECT imaging in ischemic cardiomyopathy[J].Nucl Cardiol，2008，15（2)：225-231.

[28]刘而东，刘大为，王瑞芝.放射性心肌损伤心肌细胞内钙分布的改变丹参的影响[J].中华放射肿瘤学杂志，1993，2：299.

[29]龙 惠，刘德顺.食管中下段癌放疗对心脏的影响及复方丹参对心脏保护用的观察.现代预防医学，2008，35（17）：3460-3463.

[30]彭定凤，柯 丽，李 论，等.黄芪对缺氧心肌细胞保护作用的研究[J].临心血管病杂志，2003，19(4)：234－236.

[31]Emami B，Lyman J，Brown A，et a1.To1erance of normal tissue to therapeutic irradiation[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1991，21(1)：109-112.

[32]陈振东，孙 燕，王肇先.实用肿瘤并发诊断治疗学[M].合肥：安徽科技出版社，1997.271-273.

[33]Hardenbergh PH，Munley MT，Bentel GC，et al.Cardiac perfusion changes in patients treated for breast cancer with radiation therapy and doxorubicin：Preliminary results.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，49(10)：1023.

[34]Zambetti M，Moliterni A，Materazzo C，et al.Long-term cardiac sequelae in operable breast cancer patients given adjuvant chemotherapy with or without doxorubian and breast irradiation.J Clin Oncol，2007，19(1)：37.

[35](美)奥罗克.赫斯特心脏病手册.王建昌，王从妙译.北京：人民军医出版社，2008.72.