常用肿瘤标志物在肝癌诊断中的应用现状

白雪峰综述，吴拥军审校

肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其病死率仅次于胃癌和食管癌而位居第3位。近年来其发病率和病死率呈逐年上升趋势。肝癌早期缺乏典型症状，一般不易诊断，大部分患者就诊时已为晚期，治疗相当棘手，预后差，传统化疗后平均中位生存期仅为3～5个月。因此做到肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗，即“三早”原则，尤为重要。

目前，临床上常用诊断肝癌的手段有很多，其中肿瘤标志的检测对肝癌的早期诊断有着至关重要的作用。目前临床上尚无单一标志能够明确诊断肝癌，每一种肿瘤标志在诊断价值上都有其独特的优势，但也有各自的局限性。学者们试图寻找有助于肝癌早期诊断的新的标志或运用几种肿瘤标志联合诊断，以提高灵敏度、诊断率和临床应用性，这也是肝癌实验室诊断的发展趋势。

1 肝癌的常用肿瘤标志及临床应用

肿瘤标志一般可分为胚胎抗原类、糖链蛋白类、激素类、酶和同工酶类及癌基因产物类。

1.1 甲胎蛋白 （AFP） AFP是胚胎发育早期过程中分泌的糖原蛋白，出生后迅速降低并逐渐消失，正常成人血清中AFP表达较低，而当肝细胞发生恶变后，有关基因重新被激活，使得原来已丧失合成AFP能力的细胞又重新被激活并开始合成AFP，导致血清中AFP升高[1]。AFP可早于影像学6～12个月出现异常，其专一性仅次于病理检查，在肝癌的早期诊断、疗效评价和预后中起着非常重要的作用。AFP浓度通常与肝癌大小呈正相关，但并非所有肝癌细胞均分泌大量的AFP，据报道早期原发性肝癌的40%及晚期15%～20%肝癌患者血清AFP水平是正常的。不过AFP仍是现在特异性最强的标志和诊断肝癌的主要指标，已被广泛地用于肝癌的普查、诊断、判断治疗效果和预后。中国正常成人AFP浓度为1～20 μg/L[2]。诊断时，在排除妊娠和生殖胚胎瘤后，血清AFP≥200 μg／L持续2个月或AFP≥500 μg／L持续1个月可作出肝癌的诊断，阳性率80%以上[3]。

1.2 甲胎蛋白异质体 AFP是一组糖蛋白，在继发性肝癌、原发性肝癌、胚胎细胞瘤及各种良性肝病患者血清中AFP的糖链结构不同。应用外源性凝集素结合的AFP分子，一部分异质体AFP与刀豆素A（Concanavalin,ConA）有亲和性，另一部分则与扁豆凝集素（Lensculinaris,LCA）有亲和性。因此将AFP分为ConA亲和型和不亲和型，LCA亲和型与不亲和型[4]。通过异质体分析，可以鉴别各种AFP增高性疾病，如LCA结合型为癌产生性AFP，多见于原发性肝细胞癌。有文献报道，根据异质体的不同水平能够鉴别良性恶性肝病[5]。

1.3 癌胚抗原 （CEA） 癌胚抗原是一种与甲胎蛋白类似的糖蛋白，出生后其产生受到抑制，在成人体内水平很低，当肿瘤发生时含量升高。早期研究认为CEA是结肠癌的标志，后来发现肝癌、胃癌等肿瘤中也有高表达。CEA在胃肠道肿瘤中升高，肝癌并不升高，但转移性肝癌的主要原发癌发生在胃肠道，因此转移性肝癌CEA绝对值明显升高，且病期越晚，CEA水平越高，文献报道CEA对肝转移癌的阳性诊断率为 65.22%～75.00%，原发性肝癌的阳性率为 20.00%～22.22%[6]。其在良恶性疾病间有交叉，对其特异性有一定影响。CEA可作为肿瘤患者的一般追踪随访指标[7]。

1.4 肿瘤细胞相关抗原（CA125） 1981年Bast从乳头状浆液性卵巢癌中获得单克隆抗体Monoclonal Antibody OC125，该抗体所能识别的肿瘤相关抗原即为CA125。CA125最开始主要用于卵巢癌的诊断及其预后,但后来的研究又发现在多种肿瘤患者中都能检测出，因此被认为是一种较为广谱的肿瘤标志。对肝癌的诊断方面，CA125能够反映肝脏损害的程度，随着肝功能损害程度的加剧而呈现上升趋势。因此，血清CA125是反映肝硬化患者肝功能损害程度的指标之一，也是肝硬化发生癌变的信号之一，血清CA125水平可用于判断肝硬化患者肝功能损害程度及预后[8]。

1.5 糖类抗原199（CA199） CA199是唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖，是一种类粘蛋白的糖类抗原，在胰腺癌、肝癌、结肠癌等均可异常升高，尤其对胰腺癌有较高的灵敏度，对肝癌的阳性率为56%～60%[3]。血清中的阳性界值为＜27 U/ml[9]，持续高水平应警惕恶性肿瘤的存在。

1.6 唾液酸（sialic acid，SA） SA是细胞膜上糖蛋白和糖脂的重要成分，细胞代谢正常时，其含量是正常的，如果出现代谢异常，就会出现升高现象，特别是恶性肿瘤患者，血清中的唾液酸会明显升高，因此测定血清SA可作为临床肝癌辅助诊断的敏感而有价值的指标[10]。

1.7 血清铁蛋白 （serum ferritin，SF） SF主要在肝脏合成，研究发现肝癌细胞能合成和分泌铁蛋白，且能影响肝脏对血清铁蛋白的摄取和清除，在肝细胞受损时SF即被大量释放到血液中，从而导致SF升高，文献报道SF诊断肝癌的阳性率为50.8%～88.0%[11]，70%以上原发性肝癌其SF水平增高，与AFP联用可提高阳性率，尤其是AFP低浓度及阴性时可进一步提高肝癌的早期诊断率。

1.8 血清钙 肝脏对钙的代谢调节有重要的作用。对于慢性肝病患者血清钙因肝功能损害加剧而逐渐降低，特别是对于肝硬化和肝癌患者，有研究表明血清钙特别是游离钙与肝功能损害程度有一定相关性。

1.9 其它指标 α-L-岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）是一种溶酶体水解酶，参与多种生物活性物质的分解代谢。肝细胞癌患者血清中AFU活性显著高于肝硬化和继发性肝癌，对原发性肝癌诊断的敏感性为64%，特异性90%；对肝细胞癌的敏感性为87%，特异性为78%，可见AFU诊断肝细胞癌的敏感性较好[12]，但AFU高亦可见于病毒性肝炎、糖尿病、甲状腺肿及胃肠道癌肿[13]。

肝 癌 患 者 γ-谷 氨 酰 转 移 酶 （gammaglutamyl transpeptidase，GGT)阳性率高达90%以上，但它在诊断原发性肝癌的特异性比其它标志差。GGT对原发性肝癌的诊断有局限性，但近年来开展的GGT-Ⅱ定量测定，阳性诊断率有一定提高[14]。目前认为GGT-Ⅱ对肝癌仍有较大的诊断价值。

2 肿瘤标志的联合检测及其临床意义

由于肿瘤细胞生物学特性的复杂性及多态性，目前人们尚无法采用单一肿瘤标志对肿瘤作出正确的诊断。原因在于肿瘤的发生是一个多因素、多基因、多阶段的癌变过程，癌变后同一肿瘤病理类型存在差异性，同一病理类型细胞的异质性，以及肿瘤细胞基因型及细胞表型的差异性等[14]。一种肿瘤标志亦可出现在多种肿瘤中，同一种肿瘤也可出现多种肿瘤标志。这给肿瘤的诊断带来一定的困难，但却为几种标志联合检测来提高肿瘤诊断率带来了可能性[15]。许多学者的相关实验都进一步证实了联合检测不仅可以提高原发性肝癌的诊断率，对原发性肝癌的疗效观察和术后预测也具有重要的意义[16]。

在肝癌生物标志的血清检测中，大多数单一标志检测的敏感性和特异性都较低，故常采用多项标志联合检测，以提高灵敏度和特异度。如：以AFP为主，其它为补充的联合检测。 代维等[15]的研究表明，在AFP、CEA、CA199、CA125的联合检测中，单项检测以AFP的灵敏度最高，CEA最低，CEA与AFP联用可提高诊断的灵敏度。有文献报道AFP在单个肿瘤标志中特异性最高，AFP、AFU、组织多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA）三种标志联用的敏感性达97.06%[17]；AFP、AFU、GGT三者联用检出阳性率可达到97.1%[18]；单项检测血AFP、CA19-9、CA125对原发性肝癌诊断的阳性率分别为72.4%、53.9%和47.4%，联合检测三种肿瘤标志的阳性率为92.1%[19]；AFP、CA125、CA199、CEA对原发性肝癌诊断的阳性率分别为76.4%，35.3%，44.1%，29.4%，四种标志联合检测其诊断阳性率可以提高到94.1%[20]。

可见，应用联合诊断可以提高肝癌早期诊断的阳性率，而且较高的特异性对患者病理类型的判断也很重要，对肝癌患者的治疗效果及其预后很有意义[21]。此外应用肿瘤标志结合影像学手段进行肝癌的诊断和治疗也是当前的趋势[22]。

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