调节性T细胞在支气管哮喘发病机制中的作用

秦 静，赵铭山

(滨州医学院附属医院，山东 滨州 256603)

哮喘是一种常见的慢性发作的呼吸道炎症性疾病，以呼吸急促、咳嗽、喘息及气道高反应性(AHR)为特征。引起哮喘的原因复杂并且因素较多，因此靶向治疗非常困难。目前的治疗策略仅仅是控制症状，而不是抑制潜在的发病机制。现将调节性T细胞(Tregs)在支气管哮喘发病机制中的作用综述如下。

1 与哮喘相关的细胞类型

1.1 Th2细胞 Th2细胞通过分泌细胞因子 IL-4、IL-5、IL-13促进炎症的发展，这些细胞因子诱导嗜酸性粒细胞的募集和激活，加剧肺部炎症，促进黏液的大量分泌、B细胞同型转换以及AHR。随着时间的推移，气道结构重塑使得肺功能下降，患者病情更容易恶化。

1.2 Th17 Th17细胞是最近确认的T细胞家族的一员，对改变气道免疫反应有很重要的作用。急性发作的严重哮喘患者的支气管活检可发现Th17细胞的浸润［1］。动物模型研究已经证实Th17及其细胞因子是嗜中性、嗜酸性以及激素抵抗型气道炎症的主要诱导者［2］。

1.3 NKT细胞 NKT细胞是T细胞家族另外一个独立的亚型，它对糖脂类应答并且分泌大量的Th2细胞因子。与健康个体相比，在哮喘患者的鼻窦黏膜和痰液中可以检测出高水平的NKT细胞［3］。动物研究发现，对诱发哮喘 AHR而言，NKT 细胞是必需的［4］。

1.4 抗原递呈细胞(APCs) APCs如树突状细胞(DCs)对变应性疾病中抗原的递呈、启动抗原特异性免疫应答起着决定性的作用。变应原被激发后，DCs在哮喘患者气道中的含量增加，使它们在变应原性炎症中的作用更加突出［5］。

1.5 B细胞 B细胞在抗原刺激和Th2细胞辅助下分泌IgE，随后交联于肥大细胞，炎症介质的释放有助于增强过敏反应。已经证实当抗IgE疗法与类固醇合用时对变应性疾病是有效的［6］。

2 哮喘与Tregs的缺乏

在健康个体中，Tregs在调节免疫反应中起着很重要的作用，主要是加强免疫耐受、平衡强烈的炎症反应、维持内环境稳态。一些研究表明，与正常个体相比，过敏患者体内Tregs数量减少并且功能受损。哮喘患者血液和痰液中Th2数量增加，Tregs和Th1的数量减少，在mRNA水平可发现同样的结果，并且在疾病恶化过程中Tregs的抑制活性被损害［7］。在CCL-1途径中，Tregs的趋化信号在哮喘患者体内也是有缺陷的［8］。此外，Foxp3受表观遗传修饰，这将导致Tregs抑制性能的改变［9］。呼吸道过敏症的小鼠模型证明Tregs对哮喘的控制是必需的。在抗原攻击被致敏的小鼠之前将CD4+CD25+Tregs继承性转移至其体内可以抑制过敏性疾病的发生［10］。另外，将CD4+CD25+Tregs继承性转移至发病初的小鼠体内可以抑制已有的炎症［11］。

3 哮喘患者Tregs的抑制机制

3.1 可溶性因子 IL-10和TGF-β是最早被发现的Tregs介导的免疫抑制因子，抑制作用广泛。Tregs分泌IL-10，抑制炎症因子的合成，而且下调效应T细胞因子的表达和APCs的抗原递呈作用。TGF-β通过抑制IL-1和IL-2的释放直接抑制T细胞的增殖和分化。TGF-β也抑制B细胞增殖，抑制巨噬细胞的增殖及活性氧释放功能。而且，TGF-β维持Tregs的功能的同时也促进适当的Tregs分化。最近，IL-35被确定为Tregs释放的一个重要细胞因子，它可以直接作用于效应细胞［12］。EB病毒诱导的基因3和IL-12α组成的IL-35异二聚体结构，在Foxp3+细胞上高度表达，但是在未活化的CD4+细胞上不表达。EB病毒诱导的基因3和IL-12α小鼠的Tregs抑制能力下降，这证实了IL-35在Tregs介导抑制作用中的重要性。Tregs高度表达纤维蛋白原样蛋白2(FGL2)［13］。FGL2下调DCs的功能，限制了幼稚T细胞的活化，并诱发B细胞的凋亡。抗-FGL2可以阻断Tregs抑制活性，并且FGL2小鼠的Tregs的抑制作用较弱。

3.2 细胞接触抑制 Tregs把APCs作为目标从而抑制效应T细胞的活化和分化。Tregs是唯一表达细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白(CTLA)-4的淋巴细胞，CTLA-4非常类似于T细胞共刺激分子——CD28分子，但CTLA-4具有更高的配体亲和力。CD28分子必须与DCs上的CD80/CD86结合才能使T细胞活化，CTLA-4与DCs上的CD80/CD86结合抑制了CD28分子的结合使得无能T细胞的比例增加。CTLA-4也可以阻止或下调CD80/CD86表达，导致幼稚T细胞启动减少。此外，CTLA-4与CD80/CD86分子结合可以刺激吲哚胺2，3双加氧酶的产生。吲哚胺2，3双加氧酶是色氨酸降解的限速酶，由于吲哚胺2，3双加氧酶的产生，使得色氨酸减少，色氨酸逐渐耗竭导致了APCS免疫抑制活动。Tregs可能还表达淋巴细胞活化基因(LAG)-3，作为主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ辅助受体，与CD4同源，但其具有较高的亲和力。LAG-3与MHCⅡ直接相互作用使得向幼稚T细胞提呈的MHCⅡ抗原肽复合物减少从而抑制DCs的成熟［14］。Tregs也表达神经黏蛋白-1(Nrp-1)，延长了自身与DCs的相互作用，减少抗原向幼稚T细胞的提呈，将抗-Nrp-1应用于鼠类能够废除Treg介导的抑制活动［15］。然而，Nrp-1不能被用来作为人类Foxp3+Tregs的标记，因为Nrp-1不仅是表达于人类 Foxp3+调节性 T细胞，还表达于其他 CD4+细胞［16］。这项研究还表明，刺激外周血中的T细胞也可以诱导Nrp-1的表达。实际上，Nrp-1是一个新的T细胞活化标志物，这表明抗-Nrp-1是通过干预细胞的活化来废除Tregs介导的抑制作用。

3.3 生长因子的丧失 Tregs也可能通过与效应细胞竞争必要的生长因子而削弱效应细胞的反应。IL-2对两种细胞发挥各自的功能都是必不可少的，Tregs与效应T细胞竞争IL-2，这导致了Bim介导的细胞凋亡［17］。

4 传染因子及其成分对Tregs的诱导

感染诱导的耐受缺乏促进了哮喘的发展，并且与当前哮喘的盛行有很大关系。这表明通过感染因子或者它们的成分诱导Tregs可以控制过敏性疾病的发展和反应相反应。

光四虫属、一勾虫属、日本血吸虫和曼氏血吸虫导致的蠕虫感染能诱导Tregs产生从而抑制过敏性气道疾病［23］。有研究已经确定了抑制过敏性反应的蠕虫衍生物，然而，这些蠕虫衍生物还不能在过敏性疾病的动物模型或临床试验中被广泛应用。在成年和新生小鼠模型中益生菌疗法已被证明能防止过敏性疾病的进展［18］。

有报道称传染因子的数量和哮喘发病率呈负相关。研究显示过敏性气道疾病的小鼠模型中很多传染病能够诱导Tregs并且抑制过敏反应。大多数传染病会促进IL-10或TGF-β介导的效应器反应的抑制效应。在这些效应应用于治疗之前有必要对参与Tregs诱导的微生物成分做出鉴定。

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