促性腺激素释放激素激动剂在促排卵中的作用研究

宗秀芬

（河北易县医院妇产科，河北保定 074200）

在20世纪80年代初，人们就开始应用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophin-releasing hormone agonist，GnRH-a）治疗子宫内膜异位症，后来GnRH-a常应用于控制性超排卵、性早熟、保护卵巢等［1，2］。近年来，国内有学者发现［3］，GnRH-a在促发排卵方面也有研究，但是一直没有被广泛应用。现就本院2007年2月至2011年2月应用GnRH-a促发排卵的33例患者的临床疗效报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选择本院2007年2月至2011年2月因排卵障碍使用枸橼酸氯米芬胶囊进行促排卵治疗的不孕症患者66例，年龄（28．6±2．9）岁，不孕（3．2±1．7）年。子宫输卵管造影示双侧输卵管通畅，月经周期为38～86 d，男方精液检查正常。从中选取80个没有黄体生成素峰出现的促排卵周期，随机分为两组，每组33例，一组注射人绒毛膜促性腺激素 （human chorionic gonadotrophin，HCG）（HCG组），另一组注射GnRH-a（GnRH-a组），每组各40个周期。两组患者的年龄、不孕年龄、周期数等比较具有均衡性（P﹥0．05）。

1．2 促排卵方法 66例患者月经周期第5日起监测卵泡大小，并每日服用枸橼酸氯米芬胶囊50～100 mg/d，连服5 d，月经周期第10日超声监测卵泡发育，序贯给予枸橼酸氯米芬胶囊 50 mg/d，1次/d，连服2～3 d，监测卵泡生长，当卵泡生长缓慢甚至缩小时增加枸橼酸氯米芬胶囊的剂量至100 mg/d，根据卵泡生长状况，调整枸橼酸氯米芬胶囊用量。当阴道超声监测至少一个卵泡的平均直径≥18 mm，子宫内膜达9．0～12．0 mM时，停用枸橼酸氯米芬胶囊，24 h后尿黄体生成素试纸显示无黄体生成素峰出现。GnRH-a组给予GnRH-a皮下注射0．1 mg，40 个周期，HCG 组给予 HCG 6000～10000 U皮下注射，40个周期。24 h后B超监测排卵情况。

1．3 观察指标 观察给药后周期排卵率（周期排卵率=有排卵周期数/总促排卵周期数），临床妊娠率（临床妊娠率=临床妊娠周期数/总促排卵周期数），多胎率（多胎率=双胎或双胎以上周期数/总临床妊娠周期数），流产率（流产率=流产周期数/总临床妊娠周期数）及卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）发生率（OHSS发生率=发生OHSS周期数/总促排卵周期数发生率）。依据Golan等［4］的诊断标准，将 OHSS分为轻、中、重三度，轻度:卵巢直径﹤5 cm，轻微腹胀，可伴恶心、呕吐、腹泻;中度:卵巢直径5～10 cm，且上述症状加重，伴体质量增加4．5 kg，超声检查可见腹水;重度:卵巢直径﹥10 cm，出现腹水和（或）胸腔积液，甚至呼吸困难，有的可出现低血容量，血液浓缩、高凝，甚至可发生少尿、休克、肾功能障碍等。

1．4 统计学方法 应用SPSS 13．0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料比较应用秩和检验。以P﹤0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 治疗后两组患者基础内分泌情况比较 两组患者的卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇、催乳素等基础内分泌情况比较差异无统计学意义（P﹥0．05）（表1）。

2．2 用药后两组各指标比较 用药后，两组周期排卵率、临床妊娠率、多胎率、流产率及OHSS轻度发生情况比较，差异无统计学意义（P﹥0．05），而OHSS发生情况间差异有统计学意义（P﹤0．05）（表2）。

表1 治疗后两组基础内分泌情况比较

表2 两组用药后各指标比较

3 讨论

研究发现［5］，生殖器官（卵巢、子宫、胎盘）均有GnRH和GnRH-R的表达，GnRH-a对人黄素化颗粒细胞增殖有直接抑制作用，自1988年Itskovitz-Eldor首次在体外受精-胚胎移植时以GnRH-a代替HCG诱导卵泡成熟及排卵获得成功以来，相继出现了类似的报道，国外 Acevedo［6］和 Engmann 等［7］分别报道了包括体外受精、试管婴儿及供卵周期中有OHSS高危的患者，GnRH-a诱发排卵与HCG相比，获卵率、受精率、妊娠率比较差异无统计学意义，而OHSS发生率比较差异有统计学意义。本研究中妊娠率及多胎妊娠数与HCG组相似，可能与GnRH-a诱发排卵后的黄体缺陷有关。

GnRH-a与黄体促性腺激素细胞GnRH受体有较强的亲和力，大概是天然GnRH的50～200倍，其半衰期为75 min至7 h。人体注射GnRH-a后引起大量的黄体生成素（增加5倍）和卵泡刺激素（增加10倍）释放，同时使GnRH受体数量增加，以达到促排卵的目的［8］。但是，在促排卵得周期中，自然的内源性黄体生成素峰常表现为峰值低或者出现早甚至不出现，影响了排卵和卵子的最终成熟。有学者认为，这与促排卵后子宫内中等大小卵泡分泌的促性腺激素峰衰减因子抑制垂体对促性腺激素释放激素的反应有关［9］。因此，应用HCG诱导促发排卵的方法已被广泛应用。但是，HCG与受体亲和力比较强，半衰期为24～36 h，较黄体生成素长。注射 HCG 10 000 U后，血HCG水平将持续增高6～10 d，容易因高雌激素周期导致OHSS发生。本研究应用GnRH-a代替HCG诱发排卵，减少了中重度OHSS的发生。

该研究结果表明，GnRH-a促发排卵的妊娠率较高，可能是由于GnRH-a诱导黄体生成素峰较HCG更接近自然周期，此时，黄体期血雌二醇水平较低，从而利于孕卵的种植。Casa˜n等［10］认为，输卵管内旁分泌或自分泌的GnRH可促进卵子和精子在输卵管内结合，促进授精和胚胎的早期发育，而GnRH-a比GnRH的作用更强、更持久，因此短时间应用GnRH-a可有此作用。个别多年不孕的患者在应用GnRH-a触发排卵后顺利妊娠，但是关于GnRH-a促发排卵的作用机制仍有待于进一步研究。

［1］Imai A，Sugiyama M，Furui T，et al．Directprotection by a gonadotrop in-releasing hormone analog froMdoxorubicin-induced granulosa cell damage［J］．Gynecol Obstet Invest，2007，63（2）:102-106．

［2］Blumenfeld Z，von Wolff M．GnRH-analogues and oralcontraceptives for fertility preservation in women during chemotherapy［J］．HuMReprod Update，2008，14（6）:543-552．

［3］张四友，郑敏．促性腺激素释放激素激动剂替代绒毛膜促性腺激素诱导排卵预防卵巢过度刺激综合征的初步观察［J］．生殖医学杂志，2004，13（5）:273-275．

［4］Golan A，Ron-el R，Herman A，et al．Ovarian hyperstimulation syndrome:an update review［J］．Obstet Gynecol Surv，1989，44（6）:430-440．

［5］Ortmann O，Diedrich K．Pituitary and extrapituitary actions of gonadotroph in-releasing hormone and its analogues［J］．HuMReprod，1999，14（Suppl 1）:194-206．

［6］Acevedo B，Gomez-Palomares JL，Ricciarelli E，et al．Triggering ovulation with gonadotropin-releasing hormone agonists does not comproMiseeMbryo implantation rates［J］．Fertil Steril，2006，86（6）:1682-1687．

［7］Engmann L，DiLuigi A，Schmidt D，et al．The use of gonadotropin releasing hormone（GnRH）agonist to induce oocytematuration after cotreatmentwith GnRH antagon is t in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation syndrome:a prospective randomized controlled study［J］．Fertil Steril，2008，89（1）:84-91．

［8］高彦，冒韵东，王炜，等．GnRH-a对卵巢黄体期生殖激素水平及卵泡募集的影响［J］．现代生物医学进展，2009，9（12）:2295-2296．

［9］Demirol A，Gurgan T．Comparison ofmicrodose flare-up and antagonistmultiple-dose protocols for poor responder patients:a randomized study［J］．Fertil Steril，2009，92（2）:481-485．

［10］Casa˜n EM，Raga F，Bonilla-Musoles F，etal．Human oviductal gonadotropin-releasing hormone:possible implications in fertilization，early embryonic development，and implantation［J］．JClin Endocrinol Metab，2000，84（4）:1377-1378．