口服降压药阿利克仑的临床药理学研究

魏郁晖 张楠

WHO报告结果显示，西方国家成人高血压的患病率约8%～18%，全世界高血压患病率约10%。随着社会发展和人民生活水平的提高，近年来我国高血压患者数量急增，患病率有逐年上涨的趋势。高血压患病率高，而且常引起患者心、脑、肾并发症，是冠心病、脑卒中的主要危险因素之一[1]。阿利克仑（Aliskiren）是具有新型药理作用机制的抗高血压药物，开发公司是诺华公司，该药物主要作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），是第二代肾素抑制剂抗高血压药物[2]。本文旨在探讨该药物的药理作用、药动学特点、临床使用及其疗效、安全性等。

1 阿利克仑的理化性质及其化学结构

阿利克仑（Aliskiren）的中文化学名为(αS，ɣS，δS，ζS)- δ-氨基-氮-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-ɣ-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-α,ζ-二(1-甲基乙基)苯辛酰胺，英文化学名称为：(αS，ɣS，δS，ζS)-δ-arnino-N-(3-arnino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-ɣ-hydroxy-4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-α,ζ-bis(1-methylethyl)benzeneoctanarnide；化学结构见图1。临床使用的Tekturna片中主要有效成分即为阿利克仑，该成分分子式C30H53N3O6·0.5C4H4O4，相对分子质量609.8。

图1 阿利克仑（Aliskiren）的化学结构式

2 阿利克仑的药理作用机制

肾素是肾缺血状态下刺激肾小球入球动脉上的球旁细胞分泌而产生的，肾素可作用于肝脏合成的血管紧张素原，使其转化为血管紧张素I（Ang I），Ang I经过肺、肾等组织，在血管紧张素转化酶（ACE）以及非ACE依赖性途径下形成Ang II，后者再次经酶作用，脱去天门冬氨酸转化成为Ang III；Ang II强大的收缩血管作用能够刺激肾上腺髓质及交感神经节，使去甲肾上腺素分泌增多，还能刺激肾上腺皮质球带分泌醛固酮，进而促使水钠潴留，通过提高特异性受体的活动，使血压大幅度升高；此外，Ang II还能通过抑制肾素释放，形成负反馈。阿利克仑直接抑制肾素，降低血浆肾素活性（PRA），抑制血管紧张素-Ang I的转化过程；阿利克仑对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）其他部分是否有影响尚不清楚，例如对ACE或者非ACE依赖性途径是否存在影响仍待研究[3-6]。

阿利克仑口服具有活性，作用于RAAS系统的初始环节，能够持续降低AngI和Ang II水平，与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）相比，能更明显地减少Ang II的生成。

3 阿利克仑的药动学特点

口服阿利克仑150mg后达到血药峰浓度（Cmax）85ng/ml[7]，而服用300mg后Cmax为306ng/ml[8]。若与高脂肪食物同服，浓度-时间曲线下面积（AUC）和Cmax降低71%、85%。该药吸收剂量的1/4是以原型经尿液排泄，体内研究表明，其主要代谢酶是细胞色素P450酶3A4。临床试验证实65岁以上的老年人服用该药AUC会有所增加，阿利克仑药动学的种族差异较小[9]。

4 阿利克仑的临床使用及其疗效

阿利克仑用于抗高血压，可单用或与其他抗高血压药物联用。临床研究单用阿利克仑与使用安慰剂降压效果差异见表1，表中数据表示不同剂量药物的降血压效果与安慰剂降血压效果之间的差值，用收缩压/舒张压的比值表示，日剂量在150～300mg的降压效果可接受，而增加到600mg的降压效果并无进一步增加[10]。

表1 阿利克仑与安慰剂对照研究的血压降低幅度

阿利克仑的临床使用价值不仅体现在单服降压有效，而且在联合降压用于早期高血压治疗有效，通过短期快速降压降低高血压继续升高的风险，在长期的血压控制中获益。目前常用的钙通道阻滞剂氨氯地平联合阿利克仑，降低氨氯地平的副作用并增强了降压作用。

5 阿利克仑的安全性

以往研究提出，阿利克仑口服所产生的不良反应发生率与安慰剂所产生的不良反应不存在显著性差异，头晕、头痛、腹泻较为常见，也曾有报道提出阿利克仑口服过敏而引起头颈部血管性水肿，其胃肠道反应呈剂量依赖性，临床表现为腹痛、胃食道反流、消化不良，此外，也有极少发生低血压、皮疹、肾结石、高尿酸血症、咳嗽等。关于阿利克仑的不良反应有较为系统的报道，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布的Drug Safety Update中提出[11]，血管神经性水肿、急性肾功能衰竭、合用非甾体抗炎药可出现急性肾功能衰竭。

6 结语

阿利克仑的抗高血压药理作用体现在对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的抑制作用，口服可吸收利用且半衰期长，单用或与其他降压药联用有效，存在着一定的不良反应。关于该药的长期疗效和耐受性的研究仍处于研究阶段，随着研究的深入，将进一步提高对阿利克仑的认识，有望推广该药的临床应用，从而为高血压患者带来更多有效、安全的服药选择。

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