成人肾上腺神经母细胞瘤诊治（附病例报告）

张英晨，蒋立城，程玉峰，王洪同，丁吉阳

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是小儿最常见的恶性肿瘤之一，占儿童肿瘤的10%，位居小儿恶性肿瘤第3位，5岁内发病者占80%[1]。然而，NB在成人中发病罕见，截至1998年，文献中仅有58例成人神经母细胞瘤被报道，约占总发病率的1.3%[2]。约75%成人NB发生在腹膜后间隙，其中仅25%发生在肾上腺[3]。由于成人肾上腺神经母细胞瘤发病罕见，因此对于其临床病理及影像学特征知之甚少，在术前与其它肾上腺肿物的鉴别诊断也显得相对困难。笔者所在医院于2008年收治1例成人肾上腺神经母细胞瘤，现结合国内外文献，对其临床表现、病理组织学特征、诊断及治疗等有关问题进行讨论，报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例介绍 男，20岁。主因入伍体检发现右肾上腺占位1周入院。平素体健，否认高血压病史。入院血压 110/70mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉搏 70 次/min，查体未见明显异常。泌尿系B超示右肾上腺区大小9.5 cm×11.0 cm肿块图像，形状呈分叶状，边界尚清楚，轮廓不规则，内部为实质不均质回声，有斑片样高回声区，肝脏及肾脏被挤压移位，未见肿大淋巴结，CDFI示病灶血流信号稀少。CT示右肾上腺区类椭圆形囊实性肿块，大小约9 cm×6 cm×10 cm，边界光整，以实性为主，强化明显，内可见点线状血管影，肝右叶及右肾受压移位，分界清晰；拟诊：右肾上腺肿瘤-淋巴瘤（图1）。MRI示右肾上腺区6.2 cm×9.2 cm×7.7cm肿块，T1WI不均匀略低信号、T2WI不均匀高信号，边界清楚不规则，肝右叶及右肾受压移位，腹膜后未见肿大淋巴结，Gd-DTPA增强扫描见右肾上腺区病灶不均匀中等强化，其内见多处大小不等无强化区（图2）。实验室检查示：电解质、24 h尿VMA、血儿茶酚胺、醛固酮等均在正常范围。通过患者病史的深入了解并结合相关辅助检查，初步认为肾上腺嗜铬细胞瘤可能性大。

图1 CT示右肾上腺区见巨大肿块，边界清晰，中等度强化，密度不均。

图2 MRI示右肾上腺区见6.2cm×9.2 cm×7.7 cm 肿块，T1WI不均匀略低信号，边界清楚不规则。

1.2 治疗 术前因不能排除肾上腺嗜铬细胞瘤，给予α肾上腺素受体阻滞剂、扩容、监测血压等术前准备。采用经腰部十一肋间切口行右肾上腺肿物切除术。术中见肿瘤位于右肾上腺区，肿瘤外侧附着黄色肾上腺组织，肿瘤有包膜，质硬，活动性差，表面呈节结状，局部囊性变，与周围组织轻度粘连。钝锐性分离，完整切除肿瘤。术中血压无明显波动。

2 结 果

术后病理检查：大体标本见肿瘤包膜完整，切面灰白色间灰红色，部分区域可见出血坏死；镜下见：肿瘤组织由小细胞片块组成，核深染，胞浆稀少，肿瘤呈分叶状，细胞团之间有薄纤维血管间隔（图3）。免疫组化染色：CK（-）、Vimentin（-）、EMA（-）、Ki-67≥40%、p53（+）、PCNA≥80%、CgA（+）、Syn（-）、NSE（+）、GFAP（-）、S-100（-）、LCA（-）。 病理诊断：右肾上腺神经母细胞瘤。患者术后恢复良好，生命体征平稳，各项生化指标及电解质水平保持正常，未出现任何并发症。术后3周给予长春新碱 （VCR）、环磷酰胺 （CTX）阿霉素（Adr）规律综合化疗共4个疗程。目前患者术后4月余复查，B超、胸部正位片、CT、全身骨扫描均未见肿瘤复发及转移。

图3 肿瘤组织由小细胞组成，细胞团之间有薄纤维血管间隔（HE×10，40）

3 讨 论

3.1 NB发病情况及病理组织学特征 神经母细胞瘤起源于肾上腺髓质和交感神经节的神经脊细胞，可发生在肾上腺髓质、颅底、颈胸部、腹主动脉旁以及骼前交感链。通常发生于儿童，成人极为罕见，其原因可能为瘤细胞在无任何治疗干预下具有自然消退的倾向[4]。相对儿童NB，成人NB病程通常隐匿并进展缓慢，缺乏生物学特性，发现时多已是晚期阶段，预后较差，病死率高[5]。成人NB约75%原发灶在腹膜后间隙，其中仅25%发生在肾上腺，其它部位依次为胸部、盆腔，偶然发生于头颈部，与儿童患者基本一致[3]。NB通过血液及淋巴广泛转移，在成人患者中，转移部位除骨髓、骨、淋巴节、肝脏、皮肤及睾丸外，肺部及脑部的转移也较为多见。

NB是一种分化差，恶性程度较高的肿瘤。大体病理学特点为结节状，质地偏硬，切面成灰白色髓样组织，由假包膜覆盖，常有出血、坏死和钙化。光镜下肿瘤由许多小圆形原始未分化细胞组成，肿瘤细胞的胞质少，胞核染色质深染，核中央可见核小仁；肿瘤细胞之间由分化不良的神经纤维分割形成巢状，肿瘤细胞可呈“菊花团”状排列，但本例病理未见。

3.2 NB临床特征及诊断 成人肾上腺神经母细胞瘤为肾上腺外科的少见病，男女均可发病。复习国内外1996年以来中英文献报道的成人肾上腺神经母细胞瘤16例，其中男9例（56.2%），女7例（43.8%），男女发病率无显著性差异；16例中发生于右侧者6例，左侧者9例，双侧仅1例。成人肾上腺神经母细胞瘤临床症状及体征多无特征性，主要表现为瘤体压迫侵袭邻近脏器及肿瘤转移部位症状，也有部分患者无明显临床症状，以体检中偶然发现，如本例患者。在检索病例中，患者多以腰腹部胀痛不适就诊，少数伴有体重减轻及全身乏力等症状。患血压增高症状者仅为2例，占12%，与国内个别文献的统计数据相差较大，Genc等[6]也认为虽然神经母细胞瘤可以合成儿茶酚胺化合物，但表现出高血压症状的患者甚少。

成人神经母细胞瘤目前尚无统一的分期标准，临床主要参照国际神经母细胞瘤分期系统，将神经母细胞瘤分为Ⅰ～Ⅳ期。Ⅰ期：局部肿瘤可以完整切除，无淋巴结转移；Ⅱa期：局部肿瘤不能完整切除，无同侧或对侧淋巴结转移；Ⅱb期：局部肿瘤能或不能完整切除，仅有同侧淋巴结转移，而对侧淋巴结无转移；Ⅲ期：肿瘤浸润逾越中线，不能切除，或肿瘤局限伴对侧淋巴结转移；Ⅳ期：远处淋巴结、骨皮质、骨髓、肝脏或其他脏器转移，其中另分出ⅣS期是指发生于1岁以内婴儿。但有临床研究发现，此分期主要依据为手术和病理结果，不适于判断初始患者的危险度，在临床应用中存在很大的局限性。

目前CT已成为肾上腺肿瘤定位诊断、临床分期及随访监测的重要手段，成人肾上腺神经母细胞瘤的CT表现为实性圆形或分叶状肿块，早期边界清晰，晚期浸润周围结构，边界模糊，肿瘤密度不均匀，增强呈不均匀中度强化，可见钙化、出血、坏死改变。由于MRI能够显示组织特异性及增加冠状和矢状面的扫描,因此也越来越多的应用于成人肾上腺神经母细胞瘤诊断。Elsayes等[7]通过对神经母细胞瘤影像资料进行研究并与临床和病理对照，认为对于Ⅳ期神经母细胞瘤的判断，MRI的敏感性明显高于CT检查。儿茶酚胺代谢产物的测定被认为对NB的诊断及复发监测具有指导意义，然而，据统计在成人与儿童患者中其阳性率有着明显差异，分别为40%与90%[3]。但在成人肾上腺神经母细胞患者中，儿茶酚胺代谢产物水平还知之甚少。虽然CT、MRI、实验室检查、临床症状对成人肾上腺神经母细胞瘤的诊断有所帮助，但均无特异性，很少能在术前明确诊断，确诊主要依靠术后的病理检查。本例患者术前诊断肾上腺肿瘤，考虑肾上腺嗜铬细胞瘤可能性大，行肾上腺肿瘤切除，术后病理确诊为肾上腺神经母细胞。

3.3 治疗与预后 成人肾上腺神经母细胞瘤，目前尚无一个标准的治疗方案。手术切除肿瘤是无可争议的首选治疗方案，术中应尽可能的切除肿瘤原发灶及转移灶。对于局部进展期肿瘤及远处转移期肿瘤推荐应用术后化疗，主要的化疗药物有环磷酰胺、顺铂、阿霉素、长春新碱、卡铂及异磷酰胺[6]。术后放疗联合化疗对肿瘤的治疗也有着积极的作用，而有文献认为术后放疗应仅限于镜下残留癌组织（microscopic residual disease）患者。近年来也进行一些探索性治疗，具体包括维甲酸，抗CD2单克隆抗体mIBG（I131-甲基碘苯胍），血管形成抑制剂，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂等。

尽管肿瘤被手术完整切除，并联合术后放化疗，NB仍具有强大的侵袭性。成人与儿童NB有着不同的预后，相关文献报道成人与儿童患者 （1～13岁）总体生存率（overall survival）分别小于5%与20%，两者的5年生存率分别为44%与75%[3,8]。影响NB预后的因素很多，主要包括临床因素、病理类型、肿瘤标志物、肿瘤细胞分子生物学行为。目前细胞核增殖相关抗原Ki-67被认为是一种相对独立的预后指标，相对NB患者的年龄与肿瘤的分级，增瘤细胞增殖指数（Ki-67）与患者的预后有着更好的相关性，增殖指数<25%NB患者3年生存率可达74%，而增殖指数（Ki-67）>25%的患者仅34%[9]。并且，Krams等[10]还认为Ki-S2与NB的分子生物学行为有着密切的联系，对于判断NB患者的预后判断有着重要的意义。

总之，成人肾上腺神经母细胞瘤是极少见的恶性肿瘤，预后较差，其在不典型的肾上腺肿瘤的鉴别诊断时应予以考虑。虽然CT、MRI及实验室检查等对成人肾上腺神经母细胞的诊断有所帮助，但术前明确诊断仍很困难，确诊主需依赖于术后的病理检查。术中尽可能完整切除瘤组织，术后联合放化疗，可望提高患者的生存率。

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