结直肠癌的个体化治疗

梁贤文，侯开庆(综述)，彭 勃(审校)

(海口市人民医院普外科，海口570000)

结直肠癌是发病率占世界第3位的恶性肿瘤，其病死率占第4位［1］。近20年来，我国结直肠癌的发病率上升迅速，上海地区的结直肠癌发病率成为第2位的恶性肿瘤［2］。目前，结直肠癌的治疗基本上具备了系统的理论体系，也有了一套相对标准的治疗原则和规范，同时，每年国际或国内都会发布更新的结直肠癌临床指南，这些指南都是基于循证医学的规范化治疗，是将临床事件的发生率、病死率、平均生存时间等作为主要的疗效观察指标，通过大样本的统计而获得，是对观察对象总体的评估。然而，医学所追求的最高目标不仅仅是上述理想的“率”或“平均值”，而是使每位患者各自得到最佳的疗效，包括终点结果［3］。

医师每天面对的是患者个体及其个体的体质、心理基础，甚至包括疾病都存在个体差异，不同的患者有不同的临床表现，如果这些患者严格按循证医学指南治疗，则通常有少部分患者因个体差异而不能耐受该治疗，包括出现不良反应。由于疾病的个体差异，理论上对于单个病例(各自)最佳的疗效更有赖于在循证医学的基础上进行成功的个体化治疗［4-7］。

医师在制订大肠癌个体化治疗方案时，首先必须对大肠癌最新的、公认的循证医学研究结果有充分认识，在规范化的基础上进行个体化治疗，才能在不同程度上减少制订个体化治疗方案时或多或少地存在盲目性，提高个体化治疗的成功率。

1 术前评估

对于一个成功的个体化治疗，术前的临床诊断是基础［8］。肿瘤治疗前的诊断必须考虑定性、定位、定量和定期。结直肠癌术前分期非常重要，是结直肠癌的治疗基础，不同部位、不同 TNM分期的结直肠癌，其治疗方法差异也很大，因此，结直肠癌治疗必须常规术前分期［9］。大量临床资料显示，如果原发肿瘤侵犯深度和环周切缘阳性(即肿瘤距离环周切缘＜1 mm)，则术后肿瘤局部复发率明显升高，即使术后补充放化疗也不能明显降低局部复发率［10］。结直肠周围淋巴转移情况亦至关重要，包括是否有淋巴结转移以及淋巴转移部位两方面内容，淋巴结是否有转移在术前判断比较困难，临床上一般按照淋巴结大小来判定，一般情况下，直肠周围淋巴结直径＞10 mm，边缘不光整，提示为转移淋巴结［11］。10 mm以下的淋巴结假阳性率亦较高。另外，判断淋巴转移部位也很重要，对于位于直肠系膜外的转移淋巴结，必须考虑扩大手术切除或术前新辅助放化疗。

目前，术前分期的主要方法是超声内镜和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)，可以确定局部病变的部位、大小、侵犯的范围和程度以及淋巴转移情况。直肠内超声能清楚显示肠壁层次、直肠周围邻近器官以及肠周有无肿大淋巴结，对肿瘤T分期和N分期的准确率分别为80%～90%和70%～75%［12］，MRI对肿瘤T分期和N分期的准确率分别为75%～85%和 60%～70%［13］。然而，MRI能清楚描述出肿瘤与包绕结直肠系膜及筋膜的关系［14］。Beets-Tan等［15］认为相位列线圈高分辨MRI是对直肠癌进行直肠系膜筋膜和环周切缘评估的最可信赖的方法。

随着医学科学和社会经济的飞速发展，人们对结直肠癌的认识也更深入，新理论、新技术及新概念的提出，使结直肠癌治疗疗效开始取得了较大的提高。目前，对结直肠癌的治疗，主要有手术切除、辅助放化疗、靶向治疗以及多学科的综合治疗。

2 手术治疗

外科治疗是结直肠癌最重要的治疗手段，也是最有历史、最有效、最肯定的治愈手段，经单纯外科治疗患者的5年生存率在50%左右［16］。结直肠癌的手术要点有:肠管的切除范围、淋巴结的清扫范围、直肠癌的全直肠系膜切除(total mesorectal excision，TME)、对环周切缘的关注、下切缘的判断和选择、局部切除的选择的实行以及无瘤操作［17］。根据手术前的评估，采用不同的手术方式治疗。直肠的分段对于直肠癌的手术方式的选择有着至关重要的意义。根据直肠不同部位到肛门的距离将直肠分为三部分:下段为距肛门3～6 cm，中段为＞6 cm，上段为10～15 cm。在临床上，通常根据肿瘤所在的部位分为上段直肠癌和中下段直肠癌。在治疗策略上，中下段直肠癌需要采用TME，但对上段直肠癌则没有必要按照TME的标准进行手术。另外，对中下段直肠癌，只要术前评估是T3期及T3期以上，或合并区域淋巴结转移，都应采用术前新辅助放化疗，而上段直肠癌则可直接手术［8］。

而直肠癌淋巴清扫术式的合理化，也一直是外科医师争论的热点。由于影响因素众多，直肠癌的淋巴转移既有规律可循，又有变异引起的不确定性，个体之间存在一定的差异，这就使个体化的淋巴清扫具有重要意义。对于直肠癌淋巴清扫的争论，主要聚中在中低位直肠癌的侧方淋巴结的清扫。临床病理学研究已证实，直肠癌发生侧方淋巴转移是客观存在的［18］。对于侧方淋巴的清扫，日本学者提出了保留自主神经扩大根治术，该技术的发展使男性患者在不降低生存率的同时，显著降低了排尿障碍和性功能障碍的发生率［19］。而西方国家则并不主张行侧方淋巴清扫，他们认为，扩大的根治术并不能提高直肠癌患者的5年生存率，且侧方清扫术不可避免地在一定程度上会损伤自主神经，影响术后排尿功能和性功能［20］。在我国，2008年的NCCN直肠癌临床实践指南中对淋巴结清扫的问题指出:尽可能把清扫范围外可疑转移淋巴结切除或活检，如果无临床可疑转移淋巴结，不推荐扩大的淋巴清扫术。

3 放化疗方案的选择

结直肠癌治疗方案的选择主要是根据肿瘤的部位和TNM分期来决定，对于早期直肠癌(主要是T1～2N0期)，可直接采用根治性手术切除，对于 T3～4或有淋巴结转移的患者，则需手术联合辅助放化疗的综合治疗，而术前新辅助治疗正逐渐替代术后的辅助治疗，并显示出明显优势。直肠癌经新辅助放化疗后，可使大量原先不能手术切除的肿瘤达到根治切除，同时许多原需行腹会阴联合切除的病例最终完成保肛手术，使保肛手术比例明显升高。

直肠癌术前最常用的放疗模式是术前短程放疗和常规放疗。术前短程放疗避免了肿瘤细胞的快速增殖，放疗后存活的克隆源性细胞于放疗第1周后进行再分布。其优点是可以迅速完成围术期治疗，缺点是由于手术在放疗结束后1周进行，肿瘤尚未退缩或降期，不能增加手术的切除率和保肛率［21］。术前常规放疗多主张采用常规分割放疗，总剂量控制在40～60 Gy，连续放疗5周，可使肿瘤组织有较明显的坏死的纤维化，并有一定的缩小，有利于手术操作和保肛成功。有报道显示，短程放疗与常规分割放化疗的比较，两种方法在局部控制率和总体生存率上的差异无统计学意义，但常规放疗组较短程放疗组肿瘤退缩增加，对于T4期肿瘤以及需要保肛的低位直肠癌，常规放疗效果优于短程放疗［22］。

直肠癌术前化疗药物有放疗协同增敏作用，目前结直肠癌的化疗方案主要有:以氟尿嘧啶为主的化疗方案、含铂类的化疗方案、含伊立替康的化疗方案以及卡培他滨单药。氟尿嘧啶是结直肠癌化疗的基本药物，但其代谢基因在不同个体之间存在遗传多态性的差异，从而导致不同个体之间存在药物敏感性和不良反应的差异。有研究表明，胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase，TS)和二氢尿嘧啶脱氢酶基因表达水平低的患者生存期明显长于TS高表达者［23，24］。甲基四氢叶酸还原酶也是影响个体对氟尿嘧啶的敏感性的不良反应的目标酶，甲基四氢叶酸还原酶野生型患者氟尿嘧啶的有效率明显高于杂合型和突变纯合型者［25］。卡培他滨作为口服用药，最大的优势在于应用方便，患者顺应性好，且其效果与持续灌注氟尿嘧啶相当［26］。另外，卡培他滨联合奥沙利铂方案和卡培他滨联合伊立替康方案也经临床证实有良好疗效［27］。

4 生物靶向治疗

生物靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，能有效干预受该标志分子调控、并与肿瘤发生密切相关的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长及转移的效果。目前针对结直肠癌靶向治疗的药物主要是表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)拮抗剂西妥昔单抗，西妥昔单抗个体化的应用，需检测K-ras和EGFR。K-ras基因位于12号染色体上，人类K-ras基因有两种类型，即野生型和突变型，野生型的K-ras基因是受上游的EGFR信号调控的，但在K-ras基因发生突变时，K-ras蛋白处于持续活化状态，即使应用EGFR拮抗剂阻断了EGFR信号的转导，突变的K-ras基因因其不受影响，仍然可以使EGFR下游的信号通路继续，肿瘤细胞继续增殖和生长［28］。研究表明，K-ras野生型者可以从西妥昔单抗治疗中受益，而K-ras突变型则治疗效果不明显［29-30］。

5 多学科综合治疗

对一位患者具体治疗方案的选择以及术后可能的治疗策略等问题，通常都不是一个医师可以决定的。针对具体患者的个体化治疗，有赖于临床多学科综合治疗团队。所谓多学科综合治疗团队，通常指来自两个以上相关学科，一般包括多个学科专家，形成相对固定的专家组，针对某一器官或系统疾病，通过定期、定时、定址的会议，提出诊疗意见的临床治疗模式。治疗计划的设计对于患者的治疗结果起决定性作用，计划不周或错误将导致治疗的失败，由多个专家讨论得出的治疗方案，往往要优于个人决定，其可靠性一般相对更高。Sharma等［31］的研究显示，96.5%的外科医师认为MDT对直肠癌患者治疗有益。我国学者顾晋［8］的总结也表明，多学科综合治疗团队改变了34.6%的直肠癌患者的治疗方案，特别是这些患者的术前术后的综合治疗策略，且患者也从多学科综合治疗团队的讨论中获益。在英国，国家健康保险计划已经把直肠癌多学科综合治疗团队治疗模式列入其中，以保证患者得到最佳治疗方案。目前我国已逐渐开展多学科综合治疗结直肠癌，但其深度和广度均较国外有所差距，相信随着我国社会和医学的发展，肿瘤的治疗既可以为患者节约大量经费，又可以较大地提高患者的生存率。

结直肠癌患者个体差异的绝对性决定个体化治疗的必要性，个体化治疗必将存在并发展于现代医学中，指导医师制订使每一位患者都得到最佳疗效的治疗方案。

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