VEGF在POEMS综合征发病中的作用及靶向治疗的研究进展

黄 骁(综述)，袁振刚(审校)

(上海长征医院血液科，上海200003)

POEMS综合征又称Crow-Fukase综合征，是一种罕见的多系统疾病，临床上以外周神经病变、脏器肿大、内分泌障碍、单克隆球蛋白病及皮肤改变为主要特征，具体的病因及发病机制尚未明确［1］。此病多伴有促血管生成因子及促炎性因子水平升高。近年来，大量文献提示［2］，血清中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的增加与该病的发生、发展关系密切。

1 VEGF的概述

1.1 VEGF家族 VEGF是一类促进血管内皮细胞有丝分裂的细胞因子，对血管新生起重要的调控作用。20世纪80年代首次被发现，即VEGF-A，之后新的VEGF家族成员不断被发现，至今己形成一个属于血小板衍生生长因子超家族的VEGF家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盘生长因子等［3］。VEGF家族成员以二硫键结合形成同二聚体或异二聚体，为其活性形式。VEGF基因定位于6p21.3，由8个外显子及7个内含子组成，因mRNA剪切位点不同，所以编码不同的异构体，即VEGF121，VEGF121b，VEGF145，VEGF165，VEGF165b，VEGF189，VEGF206。根据第8个外显子剪切差异，可将异构体分为两类:VEGFXXX和VEGFXXXb。VEGFXXX为促血管生成因子，于第8个外显子近端剪切。VEGFXXXb为抗血管生成因子，于远端剪切。另外，第6和第7外显子剪切差异将影响异构体与肝素的亲和力及氨基酸残基数。与肝素及硫酸肝素的高亲和力有助于结合并激活VEGF 受体。Watanabe 等［1］的研究显示，POEMS综合征中起主要作用的VEGF单体是VEGF165，而 VEGF165是 VEGF家族中唯一可与肝素结合的分泌性可溶蛋白。

1.2 VEGF 的表达 血清VEGF的升高可见于多种恶性肿瘤，亦见于 POEMS综合征［2］。缺氧是 VEGF 产生的重要因素，组织缺氧时，细胞会产生一种转录因子，即低氧可诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)，主要为HIF-1α和HIF-1β，在氧供正常的情况下 HIF-1α水平降低;而缺氧情况下，HIF-1α水平升高，并与HIF-1β形成 HIF-1α/β复合物以刺激 VEGF释放。另外，血小板衍生生长因子、上皮生长因子、成纤维生长因子、肿瘤坏死因子等多种生长因子及细胞因子均可上调VEGF mRNA的转录。p53及Ras原癌基因的变异也可增加VEGF的表达。

1.3 VEGF受体 所有的VEGF家族成员必须与受体结合才可以起作用。目前已鉴定的VEGF受体有3种:VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3，均为酪氨酸激酶受体，为单次跨膜蛋白，膜外由7个类似免疫球蛋白结构组成，膜内为酪氨酸激酶区。VEGF-A可与VEGFR-1和VEGFR-2结合，VEGFR-2几乎介导所有VEGF相关的细胞反应，VEGFR-1的功能则不明。VEGFR-3则是VEGF-C和VEGF-D的受体，介导淋巴细胞的血管生成。

2 VEGF在POEMS综合征发病中的作用

文献证实［1，2］，POEMS 综合征患者血清中 VEGF水平升高，其水平高低与疾病水平呈正相关。但VEGF的水平与M蛋白的水平不相关。在POEMS综合征患者的腹水及脑脊液中都曾检出VEGF存在。研究证实［4］，VEGF及其受体在恶性血液系统肿瘤等疾病中表达增多，其主要作用为促血管生成和改变微血管密度，VEGF水平升高可能与POEMS患者神经病变、脏器肿大、水肿、皮肤血管瘤及骨硬化等症状相关。Nobile-Orazio等［5］对161例患有神经病变及相关综合征的患者血清VEGF水平进行测定，POEMS综合征患者的血清VEGF水平介于3602～11 560 ng/L，均明显地升高，升高程度亦明显高于其他疾病组，具有统计学意义。另外，研究显示VEGF水平升高在POEMS综合征中具有特异性。VEGF超过正常上限的比例高于其他疾病组，将上限定义为3489 ng/L时，其诊断POEMS综合征的阳性预测值为100%。Yamamoto等［6］报道1例合并血管瘤的POEMS综合征患者，对一块取自该患者颈部的血管瘤组织进行了免疫化学染色，结果显示血管瘤内皮细胞同时存在大量表达的VEGF及VEGFR-1。正常情况下VEGFR-1在胚胎血管生成时表达较多，在成熟组织表达减少，提示血管瘤内皮细胞自主分泌VEGF可能对POEMS综合征血管瘤的产生起重要的作用。Rosti等［7］对1例POEMS综合征患者血清VEGF及外周血造血祖细胞进行了研究，该患者血清VEGF过度生成的同时，血液循环中内皮祖细胞水平高于正常人。而经贝伐单抗治疗后，患者血清VEGF水平降低，同时伴有血液循环中内皮祖细胞水平的下降，而其他血细胞(如造血祖细胞、成熟内皮细胞、成熟Mac-1+髓细胞等)均无明显变化。为明确该患者血清过度生成的VEGF来源，研究者对患者治疗前的骨髓间质细胞进行了体外培养，并对其中VEGF及白细胞介素6的水平进行了检测。结果显示，VEGF水平明显升高，而在正常人对照组和意义未定的单克隆丙种球蛋白病患者骨髓间质细胞中，VEGF水平无明显的变化。这提示VEGF过度生成与POEMS综合征各症状的产生有密切的关系。VEGF参与了骨髓中内皮祖细胞的动员，不仅影响到内皮组细胞的数目，也影响到其功能。而骨髓间质细胞中VEGF的增加，提示可能由于骨髓微环境紊乱引起的异常克隆，使得VEGF水平升高。Nakajima等［8］报道1例伴有第11胸椎孤立骨破坏的POEMS综合征患者，发现该患者血清存在过量的VEGF。在手术切除第11胸椎后，病理报告证实为浆细胞瘤，术后患者血清VEGF降至正常。研究者在骨硬化损伤处发现了局部聚集的浆细胞。而用VEGF抗体对其进行免疫化学染色显示VEGF强阳性，提示过量生成的VEGF可能来源于这些骨硬化损伤组织中的浆细胞。

3 针对VEGF的靶向治疗

3.1 大剂量化疗联合自体外周血干细胞移植Kojima等［9］报道用大剂量化疗联合自体外周血干细胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation，auto-PBSCT)治疗1例POEMS综合征的病例，患者入院时血清VEGF高达14 900 ng/L，合并下肢麻木、M蛋白血症、浆细胞异常增殖，经阿霉素联合地塞米松治疗两个疗程效果不佳，大剂量化疗联合auto-PBSCT治疗后，血清VEGF由2720 ng/L降至148 ng/L，其后VEGF维持在正常水平(62～707 ng/L)，神经症状、血液系统异常均有改善。Kuwabara等［10］比较了大剂量化疗联合auto-PBSCT方案和单用大剂量化疗治疗方法，结果显示，联合治疗方案可以明显改善患者症状，4例患者全部存活且无严重不良反应，治疗后患者脏器肿大、皮肤改变、浆膜腔积液、周围性水肿等症状全部消失，血清VEGF均有不同程度的降低，而该方案降低患者血清VEGF的速度要快于单独应用美法仑化疗的方案。该研究组之后的研究也显示［11］，大剂量化疗联合auto-PBSCT的方案可以降低患者血清VEGF。9例患者在移植治疗1个月后，其中7例患者血清VEGF水平明显下降，疗程结束后，其水平降至正常范围，同时患者神经病变、浆膜腔积液、周围组织水肿等症状明显改善。提示大剂量化疗联合auto-PBSCT方案治疗POEMS综合征，可能是通过降低血清 VEGF水平而达到的。Nakajima等［8］研究发现VEGF可能来源于异常的浆细胞。而大剂量化疗联合auto-PBSCT方案，可减少患者异常浆细胞的数量，阻断血清VEGF过度生成，从而抑制病情恶化，缓解患者症状。有文献报道［12］，在经大剂量化疗联合auto-PBSCT方案治疗后复发的患者血清中，VEGF水平再次升高至治疗前水平，而相关症状的复发则不明显。亦有患者经auto-PBSCT治愈后复发，而血清 VEGF水平无明显变化的报道［13］。这些研究均显示大剂量化疗联合auto-PBSCT可能通过减少异常浆细胞数量，抑制VEGF过量表达，缓解症状，改善病情。

3.2 沙利度胺 沙利度胺已经被成功用于治疗多发性骨髓瘤［14］。有报道沙利度胺被用于治疗那些不能耐受大剂量化疗联合auto-PBSCT治疗的POEMS综合征患者。Inoue等［15］用沙利度胺联合地塞米松治疗1例伴有充血性心力衰竭的POEMS综合征患者。患者的心功能得到改善，左心室射血分数由治疗前的28%增至50%，心包积液亦较治疗前减少，血清VEGF水平随心功能改善而降低，神经传导异常及内分泌异常也得到了改善，且对沙利度胺耐受性好。Kuwabara等［16］的研究也证实，沙利度胺治疗POEMS综合征可以显著改善或稳定POEMS综合征相关的神经症状，同时血清VEGF水平降低，且无严重的不良反应。目前认为，沙利度胺对POEMS综合征的治疗作用，可能通过抗血管生成、抗炎及免疫抑制功能起作用。

3.3 贝伐单抗 贝伐单抗又称阿瓦斯汀，是重组人源化单克隆抗体。通过体内、体外检测证实IgG1抗体能与人VEGF结合并阻断其生物活性。贝伐单抗包含了人源抗体的结构区和可结合人VEGF的鼠源单抗的互补决定区。Badros等［17］报道采用贝伐单抗成功治疗POEMS综合征1例。患者经美法仑联合地塞米松方案治疗2个月，达到接近血液学完全缓解，但血清VEGF水平和临床症状无明显改善，予以贝伐单抗治疗后，血清VEGF由诊断时的2398 ng/L下降至33 ng/L，水肿、神经病变等症状明显改善，且对贝伐单抗耐受良好。Straume等［18］报道1例治疗失败的病例，患者经贝伐单抗治疗5周，血清VEGF于治疗后1周由756 ng/L迅速下降至62 ng/L，之后维持于正常水平(34～89 ng/L)，但出现多器官功能衰竭合并多浆膜腔积液，最终死于肺炎。Samaras等［19］报道1例经大剂量化疗联合auo-PBSCT治愈6年后复发的病例，患者出现感觉、运动障碍等神经病变症状合并心功能不全及多浆膜腔积液，使用贝伐单抗2个疗程后，积液症状消失、左心室功能改善，血清VEGF维持在较低水平(17～97 ng/L)。但4个疗程后，患者出现顽固性腹泻、肺动脉高压、广泛积液，实验室检查提示存在非感染性系统性炎性反应，最终死于多器官功能衰竭，活检病理证实存在慢性神经病变和多脏器弥漫性血管破坏。提示，使用贝伐单抗治疗POEMS综合征患者，应注意不良反应。近年来，贝伐单抗多与auto-PBSCT、沙利度胺等联合应用治疗 POEMS 综合征［20，21］。至今尚未见应用贝伐单抗治疗POEMS综合征的随机对照试验研究，其治疗POEMS综合征的效果尚有待明确。

4 结语

目前尚无针对POEMS综合征治疗的大型随机对照研究。大剂量化疗联合auto-PBSCT方案目前应用较多，效果亦较好，但要求患者耐受能力良好。近些年，其他针对血管新生及VEGF受体的治疗方案亦被应用于POEMS综合征的治疗，以减少并发症、提高耐受性。Wang等［22］的研究发现，HIF抑制物3-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑可以下调HIF-1α和VEGF的表达。目前不同方案的联合治疗也被应用于POEMS综合征。VEGF在POEMS综合征发生及发展过程中起到的作用尚未明确，相信随着对其生物机制及在POEMS综合征发病中作用研究的深入，可以找到新的治疗靶点。

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