应激影响记忆的神经递质作用机制＊

马 雷 王 岚 王学义

1 糖皮质激素

既往研究显示,糖皮质激素可能对记忆产生正反两方面的作用,这两种彼此矛盾的结论促使人们以新的角度研究应激激素在记忆过程中的作用。最近研究提示,糖皮质激素在记忆的获得、巩固、提取过程中均发挥着重要的调节作用。在记忆获得和巩固的研究中发现,随着剂量的不同,糖皮质激素显示出双向调节的作用。在水迷宫实验中,与温水组(25℃)相比冷水组(19℃)大鼠更易获得空间记忆;但注射相同剂量的皮质醇后,冷水组大鼠空间记忆受损,而温水组大鼠的记忆却增强。血皮质酮检测发现:冷水刺激后大鼠血皮质酮浓度升高,在此范围内的升高可以提高记忆的获得能力,而温水刺激的大鼠血皮质酮升高幅度较小,因此温水组大鼠的空间记忆比冷水组差。注射皮质醇后,冷水组大鼠血皮质酮浓度过高反而抑制了记忆的形成;因此其空间记忆较温水组差[2]。以上试验证明:糖皮质激素对记忆的影响遵循倒“U”字形曲线的剂量反映关系,过高或过低的皮质醇均不利于记忆的获得。同样,能否正确提取记忆也受糖皮质激素的影响。De等[3]在对人类记忆的研究中发现,回忆测验前使用糖皮质激素可以损害中性词语的记忆成绩。采用情绪应激诱发模式的研究显示,皮质醇升高较多的被试者词语记忆成绩下降[4]。随后的研究发现,海马神经元细胞膜上含有高密度的皮质醇激素受体,分为 I型和II型。I型对皮质醇有较高的亲和力,称为盐皮质激素受体(MR),II型受体对皮质醇亲和力低,称为糖皮质激素受体(GR)。由于海马中皮质醇激素受体密度远远高于其他脑区,故海马可参与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴)的反馈调节,与此同时,海马也成为糖皮质激素影响的主要靶区。慢性应激以及长期给予外源性皮质醇均可以使海马CA 3区的GR mRNA表达减少,对HPA轴的抑制作用减弱;与之相反,GR受体拮抗剂RU 486可以使GR mRNA在海马CA 3区的表达增加。由此可见慢性应激可以导致海马对HPA轴的反馈调节功能减弱,从而使皮质醇分泌增多,而过高浓度的皮质醇又会导致海马神经元丧失;随着神经元丧失的增多,血浆皮质醇的浓度进一步升高,直至出现负反馈失控。以上过程被认为是慢性应激导致海马功能受损的机制之一,从而导致某些记忆受损或丧失。

2 去甲肾上腺素

去甲肾上腺素(N E)作为一种重要的中枢神经递质,与记忆密切相关。A rnten等[5]研究发现,N E对记忆的影响亦遵循倒“U”字型剂量反应关系。即适当水平的N E,有利于记忆的提取,而过高浓度的N E(如:应激状态或注射皮质醇)则会引起记忆提取功能受损[6]。近期研究证实,N E能够调节包括糖皮质激素在内的许多激素对记忆的影响[7]。Benno等[8]发现:皮质醇损伤长期记忆是通过激活海马及杏仁基底外侧核(BLA)的去甲肾上腺素能受体来完成的。在此实验中,给大鼠注射β-肾上腺素能受体,可以阻断因海马内注射皮质醇诱导的记忆提取受损,而单独注射普奈洛尔却未发现有任何记忆功能的改变;若注射β-受体兴奋剂扎莫特罗则可以导致记忆提取的受损,此效果与海马内注射皮质醇类似。Zhao等[9]也证实,普奈洛尔可以阻断应激诱导的物质相关记忆的再提取。进一步的定位实验发现,在海马及BLA区内注射β-肾上腺素能受体阻断剂阿替洛尔可以阻断海马内注射皮质醇所致的记忆提取受损。由此可见,β-去甲肾上腺素能受体在皮质醇对记忆的影响中发挥了重要作用。

3 5-羟色胺

5-羟色胺(5-HT)在记忆的各阶段都发挥着重要的作用[10]。研究证实:提高海马的5-HT浓度可以增强记忆,提高认知功能[11];而5-HT代谢降低则会导致记忆受损[12]。5-HT与不同的受体结合发挥的作用也不同,因此5-HT受体成为学者关注的焦点。现已证实5-HT受体存在多个亚型,其中包括了 5-HT1 A、5-HT1 B、5-HT1 D、5-HT2 A、5-HT2B/2 C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、5-HT7。通过注射氯胺酮(Ketam ine,损伤记忆的药物)的方法,L iy等[13]制造出短期记忆受损的模型,而后通过全身或立体定位技术局部注射以上各受体的激动剂或阻断剂,结果显示:5-HT1 A、5-HT7受体激动剂可以逆转短期记忆受损,5-HT6受体阻断剂亦有此功能;单独注射5-HT1 A、5-HT1 B、5-HT1 D、5-HT2 A、5-HT2 B/2 C、5-HT3、5-HT4阻断剂对记忆无影响,对氯胺酮造成的短期记忆受损亦无影响。Harvey等[14]在对创伤后应激障碍(PTSD)模型的基础研究中发现,应激1周的大鼠空间记忆受损,与此同时海马5-HT1 A受体密度增加,但配体结合率却明显降低,前额叶的5-HT2 A受体密度无变化,但配体结合率却明显增加。基因生物学的研究发现[15],5-HT 7受体缺失小鼠的恐惧线索记忆受损,但空间记忆保持完整,同时可见海马CA 1区的突触可塑性降低。Zoltan等[16]通过对小鼠的水迷宫及Y迷宫行为学研究进一步证实了5-HT1 A受体缺陷小鼠空间记忆明显受损。以上研究表明,5-HT在记忆过程中发挥着重要作用,对记忆的影响随受体所在部位及其种类的不同而变化。

4 谷氨酸

谷氨酸是脑内一种兴奋型神经递质,应激可使谷氨酸水平升高。临床研究发现谷氨酸受体兴奋可以促进记忆的获得、巩固和提取[17];完全阻断谷氨酸受体则导致记忆受损,并降低神经突触的可塑性[18]。谷氨酸受体分为两种类型:离子型谷氨酸受体(iGluR)和代谢型谷氨酸受体(mGluR)。iGluR可分为:N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AM PA)受体和红藻氨酸(KA)受体。mGluR属于G蛋白偶联受体超家族中的第3家组成员。目前研究较多的是NMDA及AM PA受体。

AM PA 受体有GluR 1～4(GluR A～D)4个亚单位,广泛分布于中枢神经系统,不同区域的分布有所差异。在海马内,AM PA受体主要由GluR 1/2和GluR 2/3组成的异聚体构成。AM PA受体介导快兴奋性突触后电位,这有助于NMDA受体通道的开放。经研究证实,GluR1亚单位的功能与空间工作记忆有关,GluR1亚单位基因除小鼠的海马CA 3记CA 1区缺乏长时程增强(LTP),其空间参考记忆功能正常,但却出现特殊的空间工作记忆障碍[19]。Conboy等[20]证实,GluRA 2受体与应激易化学习、长时记忆提取有关,并且是通过调节糖皮质激素发挥这一作用。

NMDA受体属于电压、配体双重门控离子通道,是广泛分布于中枢神经系统的谷氨酸敏感性离子通道受体,目前已经发现了7种NMDA 受体亚单位,即NR1、NR2 A～D、NR3 A和NR3 B。NMDA受体在海马CA 1区最为密集。NMDA受体依赖性LTP与记忆有关,它可以增加环磷腺苷反应元件结合蛋白(CREB)、钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaM PKⅡ)和有丝分裂原活化蛋白激酶(MA PK)的磷酸化[21],以上物质均有增强学习记忆功能的作用。应用NMDA受体拮抗剂可阻断海马LTP的诱导,使记忆受损。NMDA受体的激活可能与Ca2+大量内流进入突触后膜有关,Ca2+作为第二信使,在LTP形成过程中发挥重要作用。因此普遍认为NMDA受体的兴奋与记忆的形成密切相关。但是持续、过度的兴奋NMDA受体又会导致神经细胞内Ca2+超载,引发神经毒性作用。此过程与阿尔茨海默病的发生有着密切的关系。近期研发的抗痴呆药物金刚烷就是一种NMDA受体拮抗剂,经临床实验证实能够改善记忆[22]。Chris等[23]提出:谷氨酸的浓度过高或过低对认知及记忆功能都将有不利的影响。由于慢性应激可以导致海马谷氨酸水平异常升高[24],因此谷氨酸水平的变化可能成为应激损伤记忆的机制之一。

5 雌激素

雌激素在调节认知记忆功能、应对应激等方面亦发挥着重要的作用。雌激素水平随着动情周期的变化而波动,在动情周期的前期,雌激素水平会达到最高峰。通过研究应激与记忆的关系,Luine等[25]发现,在经历相同的慢性应激(束缚21天)后,雄鼠的空间记忆功能受损而雌鼠的空间记忆却未受损,有的甚至会有所增强[26]。组织学证实:慢性应激后雄鼠海马CA 3区树突的长度明显下降,而雌鼠海马CA 3区树突的长度却无变化。M cewen等[27]在对灵长类动物的研究中也发现了同样的现象,雄性在慢性应激后其海马锥形细胞密度明显降低,而雌性却无类似变化。W ise等[28]研究证实了雌激素有神经保护及促进神经生长的作用。以上研究均表明雌激素与记忆功能密切相关。

6 问题与展望

神经递质在记忆的形成过程中发挥着重要作用,通过研究神经递质,可以发现大脑认知功能的物质基础和内在规律;我们也可以通过研究神经递质受体的分布规律,探寻相应脑区的功能特点。目前的研究结果提示:神经递质水平的改变可能是个体在遭受应激后记忆受损的重要原因,那么通过改变脑内神经递质水平,即可预防或逆转由应激引起的负面影响,达到提高认知功能的目的。这将为改善记忆功能的新药研发奠定基础。

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