培美曲塞联合奈达铂治疗晚期乳腺癌的疗效分析

孟兆珂

山东省泰安市肿瘤防治院药剂科，山东泰安 271000

乳腺癌的晚期治疗是临床乳腺癌治疗的棘手问题，晚期乳腺癌具有病程长，复发率高，并需要反复治疗的特点。同时对于蒽环类、紫杉醇类药物耐药程度较高。笔者所在医院肿瘤科采用培美曲塞加奈达铂方案治疗36例患者，取得满意效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

36例均为笔者所在医院2009年2月～2011年10月的肿瘤科门诊和住院的患者。所有患者均经过病理检查证实为乳腺癌，年龄最小41岁，最大67岁，平均（53.3±8.9）岁。独立病灶患者9例，多部位患者27例。其中肝转移6例，肺转移5例（肺转移并胸腔积液2例），胸壁复发和皮肤转移12例，骨转移患者13例。

1.2 给药方法

培美曲塞（普来乐，江苏豪森药业股份有限公司，H20051288）400 mg/d+0.9%氯化钠100 mL静脉滴注15 min以上，奈达铂（大连金泉宝山生物工程制药有限公司，H20051480）25 mg/m2+0.9%氯化钠250 mL静脉滴注，治疗前予叶酸、维生素B12及地塞米松预处理。化疗前和化疗期间均应用5-羟色胺3（5-HL）拮抗剂预防消化道反应。重复3周，至少应用2个周期，治疗结束2周后评价疗效，每周期记录不良事件。

2 结果

本组36例患者全部进行了2个疗程以上的治疗，最短2个疗程，最长6个疗程，平均（4.8±1.8）个疗程。本组患者均获得疗程内随访和治疗后1个月的随访。本组患者有效率为37.7%，肿瘤控制率为82.6%。

3 讨论

在没有血液供应的情况下，实体瘤的病灶可长大到1～2 mm3，以后的生长有赖于新生毛细血管的支持。Kim等[1]发现肿瘤原发病灶能分泌血管生成的抑制因子—血管抑素和内皮抑素，这些因子可抑制转移病灶的生长；当手术切除原发病灶后，循环中血管抑素和内皮抑素的水平大幅下降，转移病灶失去抑制，进而快速生长。据此人们推断：相同的情况也可能发生在人类的肿瘤个体，在有效地实施系统性治疗以前，手术切除原发病灶有可能会刺激微转移灶的加速生长。

Adjei等[2]研究的结果引发人们考虑：针对乳腺癌这样一种全身性疾病，首先应用系统性治疗手段的效果有可能优于将其应用于局部治疗之后。对此，美国国家乳腺癌肠癌外科辅助治疗计划（national surgical adjuvant breast and bowl project，NSABP）及欧洲肿瘤研究与治疗组织（european organization for research and treatment of cancer，EORTC）设计并完成了迄今为止最大的两项有关新辅助化疗的多中心、随机、前瞻性临床研究—NSABP B-18和EORTC 10902。在NSABP B-18中，1 523例可手术乳腺癌（T1～3、N0～1、M0）病例随机在术前或术后应用4轮AC（多柔比星、环磷酰胺）方案化疗，其9年随访结果显示，新辅助化疗与术后辅助化疗相比，无论是无病生存率，还是总体生存率，都不存在统计学差异（55% vs 53%，P=0.50；69% vs 70%，P=0.80）。Celio等[3]在 EORTC 10902中，698例乳腺癌（Tlc～4b、N0～1、MO）病例应用4轮CEF（环磷酰胺、表柔比星、氟尿嘧啶）方案随机进行术前或术后化疗，中位随访56个月后发现，两组的无病生存率及总体生存率差异无统计学意义。

Bajetta等[4]在临床试验未能证实新辅助化疗的生存优势，采用相同的方案和相同的实施方式，术前或术后化疗的远期效果相同。换而言之，实施新辅助化疗可获得与术后辅助化疗相同的远期效果。Celio等[5]曾提出一种假设：肿瘤的原发病灶与转移病灶对化疗的反应是不相同的。但多数有关新辅助化疗的临床研究结果显示，新辅助化疗的疗效是预后的相关因素。新辅助化疗领域著名的多中心、随机、前瞻性临床研究NSABPB-18的9年随访资料表明，良好的疗效是预后的影响因素。

新辅助化疗可使乳腺癌的分期下降甚至使肿瘤消失，这会给后续治疗带来一些不利影响。有人提出：新辅助化疗会使部分病理资料丢失；未在治疗前获得腋窝淋巴结病理检查结果，治疗有可能过度或不足；肿瘤定位困难；通过降级达到保乳目的的病例局部复发率略高等。但这些并非难以解决。例如：在治疗前采用穿刺组织病理学而不是细胞学的确诊方法，可有效避免对原位癌实施化疗以及病理资料丢失；目前认为腋窝淋巴结阴性的病例也是辅助性化疗的受益者，腋窝淋巴结状况对治疗决策的影响仅局限于在少数情况下，如肿瘤小于2 cm的乳腺癌病例；肿瘤内部放置金属标记物，或在肿瘤表面皮肤纹身可以帮助确定肿瘤部位和边缘；降级保乳后的局部复发率与新辅助化疗的疗效相关，Fisher等报道NSABP B-18中临床完全缓解病例的局部复发率为5%，低于全组保乳病例的局部复发率。

新辅助化疗的疗效反映了肿瘤对化疗方案的敏感性，可用于指导后续的治疗。疗效的评判分为临床和病理两方面。Teicher等[6]对临床评价可采取体检或影像学手段，依据国际抗癌联盟的标准：肿瘤完全消失为临床完全缓解（clinical completeresponse，cCR）；肿瘤最大径及其垂直径乘积减少50%以上为临床部分缓解（clinical partial response，cPR）；增加25%以上为疾病进展（progressive disease，PD）；减少不足50%，增加不及25%为稳定（stabledisease，SD）。病理评价以组织病理学检查为基础，有几种不同的分级体系。NSABP B-18使用的是Fisher分级方法：将原病灶部位无浸润性癌残留定义为病理完全缓解（pathologic complete response，pCR），其中又可分为无癌残留和原位癌残留；其他为浸润性癌残留（pINV）。Miller和Payne分级方法将化疗反应从病灶无反应到完全消失分为5级，5级为无浸润性癌残留，可以认为等同于Fisher分级方法的pCR，l级为病灶无变化；同时还将淋巴结的反应进行分类。从目前发表的文献看，各种病理评价方法中的乳腺和（或）淋巴结无癌残留，或仅原位癌残留，与良好预后的关系密切。

[1] Kim YH，Chung HC，Kang WK，et al.Pemetrexed and cisplatin in patients with advanced gastric cancer：a Korean cancer study group multicenter phase Ⅱstduy[J].Cancer Chemother Pharmacol，2011，62（2）：263-270.

[2] Adjei AA.Pemetrexed（Alimta）：a novel multitargeted antifolate angent[J].Expert Rev Anticancer Ther，2011，13（2）：145-156.

[3] Celio L，Buzzoni R，Longarini R，et al.Pemetrexed in gastric cancer：clinical experience and future perspectives[J].Semin Oncol，2011，29（6）：63-68.

[4] Bajetta E，Celio L，Buzzoni R，et al.Phase Ⅱ stduy of pemetrexed disodium（Alimta）administered with oral folic acid in patients with advanced gastric cancer[J].Ann Oncol，2011，14（2）：1543-1548.

[5] Celio L，Sternberg CN，Labianca R，et al.Pemetrexed in combination with oxaliplatin as a first-line therapy for advanced gastric cancer： a multiinstitutional phase Ⅱ stduy[J]. Ann Oncol，2009，27（2）：221-226.

[6] Teicher BA，Chen V，Shih C，et al.Treatment regimens including the multitargeted antifolate LY231514 in human tumor xenografts[J].Clin Cancer Res，2010，6（3）：1016-1018.