美乐托宁在临床医学上的新应用

王明媚，周亮，马建丽，刘皈阳(解放军总医院第一附属医院，北京100048)

美乐托宁在临床医学上的新应用

王明媚*，周亮，马建丽，刘皈阳(解放军总医院第一附属医院，北京100048)

美乐托宁(melatonin，MT)又称褪黑激素，化学名N-乙酰基-5-甲氧基色胺，分子式C13N2H16O2，相对分子质量232.37，属于吲哚胺类化合物。自1959年Leme分离、纯化并确定了其结构之后，长期以来人们一直认为美乐托宁由位于第三脑室后壁的松果腺分泌而得，并且其分泌呈昼夜节律性，由视交叉上核控制，夜间分泌达峰值，其在医学上的主要应用是作为睡眠辅助药物，调节生物节律［1］。但是随着研究的不断深入，我们发现身体的多个组织都能合成美乐托宁，其合成水平与年龄呈负相关性［2］，可以穿越血-脑脊液屏障，影响着身体的每个细胞［3］。近几年来，对美乐托宁的众多生理功能的研究取得了突飞猛进的发展，如抗脑损伤、调节血压、胃肠道黏膜保护、免疫调节和抗肿瘤等，让医生们认识到这个激素在医学上的应用远远超过调节生物节律的范畴。本文针对MT的生理作用机制及近几年来在医学应用研究中的最新成果进行汇总。

1 MT的生理作用机制

MT主要的作用机制有两个，一是抗氧化作用及由抗氧化而产生的抗炎作用，二是免疫调节作用。人体每天都产生大量自由基，自由基释放过多，或机体清除自由基的能力下降，自由基就会损伤组织器官，不稳定的氧自由基和氮自由基还会引发严重的DNA损伤，诱导肿瘤的启动和发生。MT是一种高效的自由基清除剂，由氨基酸L-色氨酸衍生而来，分子结构赋予了其很强的抗氧化能力，吲哚环上的5-甲氧基可极大地增强MT捕获自由基的能力，而N-乙酰基则保护了MT不被单胺氧化酶降解，MT还具有增强抗氧化酶的活力及其基因表达、抑制NO合酶的活性等等［4］。NF-κB是一类能与多种基因启动子部位的κB位点发生特异性结合并促进转录的蛋白质的总称，它参与体内众多炎症反应的发生与发展。以NF-κB作为靶标进行干预治疗，则会起到明显的抗炎效果［5］。另外，在很多炎症性疾病的发病过程中，自由基起着促进炎症作用。MT的抗氧化作用可以抑制NF-κB活化，清除自由基，在很多实验性研究中取得了一定效果。神经-免疫-内分泌系统之间存在很多联系，这些联系通过神经递质、激素和细胞因子来调控。MT也是这个系统中一个重要的分子，其能显著增加机体免疫功能，促进免疫细胞释放多种细胞因子［6］。如MT可以增加单核细胞中L-2和L-6的表达，增加巨噬细胞中L-2和L-12的表达等［7］。

2 MT在医学上的应用

MT的抗氧化作用和免疫调节作用，可以减轻脑损伤的危害、抗心肌损伤、保护神经系统、提高认知能力、保护胃肠道、减少化疗药的毒性并增强其作用、抗肿瘤等，研究人员在这些医学应用上有很多新的发现。

2.1 MT的抗炎应用

之所以将抗炎应用放在第一介绍，是因为之后的医学应用或多或少与抗炎相关。MT有着良好的抗炎作用，其效果与非甾体抗炎药如布洛芬等类似［8］。人体内的环氧酶具有2种异构体，其中环氧酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)促使机体产生某些炎性物质，而环氧酶-1(COX-1)则具有保护胃黏膜的作用。非甾体抗炎药和MT均能抑制COX-2的活性，但是MT与非甾体抗炎药的不同之处在于MT不会抑制COX-1的活性，不良反应更小［9］。此外，在大鼠模型试验中，MT不仅可以减轻炎症产生的痛觉，还可以增加非甾体抗炎药的解热镇痛效果［10］。Pugazhenthi等［11］发现MT除了自身具有抗炎活性外，还在伤口愈合过程的早期促进有益的免疫应答，加快伤口愈合、减少瘢痕形成。Radogna等［12］的最新研究证实MT在炎症的各个阶段具有不同的炎性效应，这类研究表明了MT具有调节炎性过程的能力。

2.2 MT在胃肠道保护方面的应用

胃肠道产生MT的量是松果腺的400倍之多，其原因可能是胃肠道经常性暴露于强酸或强水解酶中，而这些物质会产生大量的自由基，使胃肠道成为人体最容易遭受氧化危害的部位之一［13，14］。MT不仅能减轻服用如阿司匹林、吲哚美辛等非甾体抗炎药所致的胃损害，而且其本身的抗氧化能力就能显著减少胃肠道氧化损害的范围，并且无明显的不良反应［15，16］。Jaworek等［17，18］还发现MT可以通过促进血流抗胃和胰腺的损伤，并能加速慢性胃溃疡的恢复。更加深入的研究表明，MT可以减轻功能性消化不良(functional dyspesia，FD)患者的症状。Klupinska等［19］将年龄在19～39岁的60例FD患者分为MT治疗组和安慰剂对照组，每晚服用5 mg的MT或安慰剂，持续12周。MT治疗组的患者，57%症状完全消除，30%有局部改善，而安慰剂的受试者93%症状完全没有变化。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)俗称“烧心”，有导致食道癌的危险性。Pereira等［20］的试验表明MT有减轻GERD症状、辅助治疗的作用。研究人员按照医生处方给予175例GERD患者标准治疗，药物为奥美拉唑，同时对另外176例患者在实施相同治疗方案基础上辅以MT、维生素B以及MT的前药L-色氨酸，疗程40 d。所有接受MT等药进行辅助治疗的患者，烧心症状完全消失，标准治疗组仅66%的患者得以康复。此外对服用MT的患者进行监测，并未发现明显不良反应。有证据表明，食道黏膜分泌MT，其促进血流加快及抗炎作用可以抗GERD，避免食道损伤［21］。

2.3 MT的抗脑损害应用

脑损害有几种类型，包括脑外伤、脊髓损伤、由于动脉粥样硬化和中风造成的缺血再灌注等等，均会破坏神经系统的功能。一般年轻人是脑外伤的易发人群，而老年人易患动脉粥样硬化和中风。不论是脑外伤还是脑卒中，损害多是由于局部暂时性缺血部位血液回流所造成的，这种缺血再灌注损伤会释放大量的氧和其他自由基，伤害脑细胞膜，破坏脑部功能［22］。大量的试验探索证明MT的自由基清除及抗炎作用使其在治疗脑损伤方面有很重要的应用［23，24］。

Kilic等［25］以实验的方法诱导小鼠脑卒中，在脑卒中后24 h开始用MT进行治疗，持续30 d，结果发现可有效减少受损脑细胞的数量并能加快脑细胞受损之后的恢复。脑卒中后肌肉运动不协调，MT还有益于长期改善运动协调能力。除了清除自由基作用，MT还能抑制由于脑细胞氧化而产生的化学物质［24］，提高其他自然抗氧化剂如维生素C的水平，降低脑细胞炎性反应的活性等［26］，这些抗氧化作用可能会减小外伤致脑挫伤的范围［27］。

严重脑损害会导致认知能力的下降，主要原因是海马的损伤。Ozdemir等［28］发现MT能阻止认知能力下降、改善记忆。兔脑损害后立即给予MT治疗，不仅海马体的可见损伤减少，而且记忆能力得以保持，不会因记忆缺失在迷宫中迷路。MT还有在妊娠期保护胎儿免受缺血再灌注损伤的作用［29］，这些损伤往往发生于妊娠后期，会导致很严重的后果，如新生儿脑瘫和智障。在新生小鼠和大鼠上的研究表明，MT可预防由脑损伤所致的学习障碍［30］，重复剂量的MT可在更大程度上减轻损伤所带来的长期危害［31］。

2.4 MT在预防神经退行性疾病方面的应用

MT可以穿过血v脑脊液屏障，口服剂量吸收良好，能有效预防某些神经退行性疾病［32］。Furio等［33］评价了MT治疗轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)的效果。MCI可能会导致痴呆或阿尔茨海默病，研究人员将50例MCI患者分为2组，每组各25例，其中一组不给药，另一组每日在就寝前给予MT3～9 mg不等，观察时间9～18个月。结果给药组的患者在大量的神经心理学认知评估测试中表现更好，且失眠症状减轻，睡眠质量得到提高。淀粉样β蛋白是阿尔茨海默病患者老年斑的主要成分，通过激活周围小胶质细胞产生超出生理极限的炎症因子如白细胞介素-6、干扰素、肿瘤坏死因子、一氧化氮等，介导炎症损伤，加速神经元死亡，导致记忆减退和认知障碍。Shen等［34］在大鼠模型试验发现MT有抑制淀粉样β蛋白的作用，很低剂量的MT连续给药10 d，有效改善了大鼠的学习和记忆功能，并能降低炎性蛋白的水平。

当然，并非所有的认知和记忆功能障碍都是由阿尔茨海默病引起的。MT也可以预防随着年龄增加出现的认知功能衰退。Vinogradova等［35］对大鼠每日夜间给予MT，然后进行迷宫测试。研究发现MT对老年大鼠的记忆有显著改善，而对幼年大鼠则无明显影响。此外，MT还表现出对某些除神经退行性疾病外其他退行性疾病的治疗作用。肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一种退行性疾病，其不是导致认知功能的衰退，而是运动能力的下降。Weishaupt等［36］发现对ALS患者实施高剂量的MT给药，可有效减少氧化损伤，防止运动功能的丧失。

2.5 MT在心脏和心血管保护方面的应用

MT作为一个潜在的心脏保护剂，有很广阔的应用前景。在心脏受损时，MT可有效清除自由基，同时提高抗氧化酶的水平，防止进一步氧化损伤，限制及缩小心肌梗死面积［37］，还可以改善大鼠心肌梗死后心脏泵血的功能［38］。毒理学研究发现MT可以保护心肌，预防心肌遭受具有心脏毒性化疗药物的侵害［39，40］。心肌缺血可致心肌功能紊乱，并伴有严重的心肌细胞损伤。在心肌细胞的损伤和坏死中，线粒体首先受损，进而损伤整个细胞，线粒体结构和功能受损是导致缺血/再灌注心肌不可逆损伤的重要原因之一［41］。Petrosillo等［42］的研究表明，MT在缺血/再灌注时可有效保护线粒体，在心肌损伤预防机制中具有非常重要的作用。

稳定性冠状动脉狭窄患者经常会由于局部缺血而面临心绞痛和其他心脏病发作的危险。在一项针对此病症的研究中［43］，研究者比较了常规药物(硝酸异山梨酯)治疗方案及MT联合硝酸异山梨酯治疗方案的优劣。65例44～69岁患者在治疗前后通过超声心动图来评价心室壁的运动和功能，结果发现，联合治疗组的患者较常规药物治疗组，心肌功能有显著增强，每搏输出量也明显增加。针对MT能否单独治疗心肌梗死、心律不齐、心脏震颤、心力衰竭等心脏病的评价研究正在进行中，有希望取得理想的结果［44］。

在心血管保护方面，MT亦表现出控制某些危险因素的作用，这些危险因素可能会诱发心血管疾病。在正常生理情况下，人体的血压白天正常，夜间降低，高血压患者血压的昼夜节律变化也符合这一规律。然而，有一部分高血压患者，夜间血压下降不到10%，甚至血压不降反而升高。夜间高血压能加快动脉硬化的发生与发展，脑梗死、脑卒中和心肌梗死的发病风险会大幅增加［45］。Kurpesa等［46］评价了MT治疗夜间高血压的效果，研究人员将38例平均年龄为64岁的患者分为MT给药组和安慰剂对照组，所有患者均已接受了稳定的抗高血压治疗。MT给药组每晚就寝前2 h给予MT控释制剂2 mg，对照组给予安慰剂，持续4周。结果发现，MT组较治疗前夜间血压有显著性下降，平均收缩压由136 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)降至130 mmHg，舒张压由72 mmHg降至69 mmHg，而安慰剂组则无明显变化。

高血压还会导致血液黏稠、血凝度增加，也会诱发心脏病。Wirtz等［47］的研究显示MT可能会影响血凝，口服单一剂量3 mg MT的46例健康年轻受试者，其血液凝固能力较安慰剂组有显著性下降。Wirtz等［48］还发现急性社会心理应激会导致促凝血应答，有患急性冠状动脉疾病的风险，而MT则有抑制促凝血反应的作用。

2.6 MT的抗肿瘤应用

肿瘤使机体遭受氧化应激和炎症，导致DNA损伤，而放疗和化疗也会对DNA造成损伤。MT可以清除不稳定的氧自由基和氮自由基，避免自由基引发的严重的DNA损伤，同时防止化学性和放射性作用造成的DNA损伤。前面已经介绍了MT的增强免疫力功能，其对细胞免疫、体液免疫具有广泛的调节作用，通过与人自身抗肿瘤系统的协同来达到杀伤肿瘤细胞、降低治疗不良反应的效果［49］。其他抗肿瘤机制还包括调节雌激素作用信号转导通路，影响细胞周期，促进细胞凋亡，调节生长因子，干扰钙调素微管蛋白功能，影响端粒酶活性等［50］。

在乳腺癌治疗中，MT通过调节雌二醇途径或芳香酶途径控制肿瘤的发生发展。Martinez-Campa等［51］研究揭示MT可以通过调节特殊的芳香酶启动区的基因表达来控制芳香酶的表达及功能。Orendas等［52］用塞来考昔及塞来考昔联合MT来干预雌兔乳腺癌的发生，结果发现联合运用可以降低乳腺癌的发生率及患乳腺癌雌兔的生存率。Ortiz-Lop-ez等［53］发现MT还能抑制乳腺癌的侵袭和转移，其可能的机制是影响ROCK相关的微丝微管系统。

在其他肿瘤的治疗中，Sainz等［54］研究发现药理浓度的MT不仅可以抑制雄激素敏感的前列腺癌细胞(LNCaP)，还可以抑制雄激素不敏感的前列腺癌细胞(PC3)的增殖反应。Kadekaro等［55］的研究显示MT在体外可抑制小鼠黑色素瘤细胞株S291的增殖反应，体内可明显抑制黑色素瘤的生长。此外，MT还对肝癌、恶性胶质瘤、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤有抑制作用，如果人体内生理浓度的MT因外因导致降低，还会增加肿瘤的发病概率［56］。

目前国内外很多医学专家都在潜心研究MT，我们现在所认识到的药理作用，仅仅是冰山一角，从最初的调节生物节律到现在的抗氧化和调节免疫，MT越来越多的药理作用被发掘出来。随着研究技术手段的不断进步、研究方向的不断拓展，我们有理由相信，MT在临床医学上将会有更广更深的应用。

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1672－2124(2012)09－0860－04

2012-04-16)

*主管药师。研究方向:临床药学。E-mail:304cp@sohu.com．