弥散加权成像在直肠癌诊断中的应用价值

范小晶，潘卫东，秦明伟，2

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1放射科 2保健国际医疗部，北京 100730

结直肠癌发病率在所有肿瘤中居第3位［1］，在西方国家具有很高的发病率，但近几十年来，亚洲许多国家结直肠癌发病率增加了2.4倍，我国结直肠癌发病率也逐年上升，65%结直肠癌位于直肠［2］。尽管过去20年结直肠癌放射学分期方法、病理分期、手术治疗直肠癌有着显著进步，但5年生存率仍只有45%。目前根治性手术仍是其主要治疗方法，全直肠系膜切除是有效的中下部直肠癌治疗方法，使直肠癌复发率从38%降至10%［3］，但对于进展期直肠癌术前放化疗是目前常用的提高根治性切除率和肿瘤局部控制率的处理方法。因此早期发现、准确分期、选择适当治疗方法对结直肠癌患者预后至关重要，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是目前唯一一种能对直肠癌多个重要预后因素 (包括T分期、N分期、直肠系膜浸润、直肠固有筋膜和直肠壁外的血管受累等)进行全面评估的影像学手段。

弥散加权成像在直肠癌诊断中的应用

弥散加权成像 (diffusion weighted imaging，DWI)依赖于水分子的布朗运动为组织成像对比提供了崭新的技术，反映组织内部结构和病理生理学变化，非侵袭性监测组织内水分子运动，使其成为可视化和量化。DWI通过表观扩散系数 (apparent diffusion coefficient，ADC)等定量参数的测量，能够定量反映组织器官微观结构和功能改变。由于恶性肿瘤组织的细胞密度增大，细胞外间隙减小，因此反映了各种组织中细胞膜、生物大分子及纤维对水分子布朗运动的限制。当细胞外间隙发生改变时，弥散方式就会发生改变。细胞密度增加会导致细胞外间隙减小，水分子弥散受限，因此相应的定量参数即ADC减小;相反，如果细胞外间隙增加，ADC值则增大。因而可从更深层次上认识病变的血管通透性、细胞膜完整性、细胞外间隙、水分子弥散运动等方面信号，进一步揭示病变微观结构，为影像诊断提供更多依据。研究表明高b值DWI图像对直肠癌的研究有潜在价值，文献报道通过对不同b值弥散成像的比较，显示b值取1000s/mm2较佳，可较好地克服灌注、T2穿透效应对直肠癌弥散成像的影响，正常肠壁和粪便总是呈低信号，可以明显与高信号的肿瘤区分，具有较高的敏感性和特异性［4-5］。

DWI对病灶检出敏感性高于常规MRI(T1、T2加权像)，因其图像信噪比低及伪影等缺点不能使之单独作为肿瘤T分期标准，但有助于肿瘤定位。DWI之所以优于CT和常规MRI是其可以突出病变，抑制任何不需要的组织信号，结合T2加权像可提高分期准确性。2012年美国国家综合癌症网临床诊疗指南对直肠癌分期进行新的修订:Tis原位癌只涉及黏膜层并未超出黏膜肌层;T1肿瘤侵犯至黏膜下层;T2肿瘤超出黏膜下层并侵犯至固有肌层;T3肿瘤侵犯至肠周脂肪;T4a肿瘤穿透腹膜脏层，T4b肿瘤直接侵犯或黏附到其他器官或结构。T2与T3期的区别在于肠周脂肪是否受累。MRI的鉴别要点是肌层和肠周脂肪界限是否消失，肌层在直肠系膜侧是否可见小圆形或结节样凸起，结合常规MRI，准确地找到与DWI图像中高信号区域对应的部分，不会将直肠癌与正常结构混淆。部分病变常规MRI难以确定肠周脂肪是否受累，结合DWI则可明确显示突出的结节样高信号，从而准确判断肿瘤T分期。

常规MRI检查是形态学成像，对于病变的早期检出有局限性，当直肠肿瘤很小时，容易漏诊。研究显示DWI结合常规MRI，检查直肠癌敏感性93% ～95%、特异性95%～100%、阳性预测值97% ～100%、阴性预测值86%～91%，明显优于单独使用常规MRI(敏感性82%～84%、特异性85% ～90%、阳性预测值92% ～95%、阴性预测值68% ～72%)［6］。

DWI预测淋巴结转移

术前预测是否存在淋巴结转移是目前影像学检查技术最大挑战。DWI利用水分子布朗运动，将淋巴结特别是小淋巴结转换为可视化和量化，ADC值定量分析区分淋巴结良恶性已广泛应用于头颈部及妇科肿瘤［7-8］。很多直肠癌发现时，其直肠系膜内小于5 mm的淋巴结中14% ～42%存在转移［9］，但因其不易发现而常导致漏诊及过低分期。盆壁侧方淋巴结与盆壁肌肉距离较近，信号相似，在MRI常规序列中很难发现。DWI利用转移癌巢或淋巴结具有与原发肿瘤相似生物学特性，DWI上呈高信号，易于发现，其敏感性很高 (45% ～71%)［10］，更易发现直肠系膜中癌巢和转移淋巴结，但通过DWI和ADC值确定淋巴结良恶性仍存在困难，需与常规MRI联合，通过大小、形态、边缘和内部信号特征等综合分析。

Lambregts等［10］研究显示良性和恶性结节 ADC值差异具有统计学意义，但存在相当大的重叠值，使得难以识别恶性肿瘤的临床可靠阈值，他们认为最佳阈值为1.25×10－3mm2/s，具有较高的阴性预测值 (91%)和较低的阳性预测值 (35%)。此结果与Kim等［11］DWI评估125例宫颈癌转移性和非转移性淋巴结可行性的结果一致 (阴性预测值99%，但阳性预测值仅有38%)。尽管DWI并未提高区分良恶性淋巴结的整体性能，但DWI结合常规MRI将阴性预测值从60%～61%提高到83%～95%，从而降低过高分期。Yasui等［12］报道直肠癌恶性淋巴结平均ADC值 (1.36×10－3mm2/s)显著低于良性淋巴结 (1.85 ×10－3mm2/s)，与 Kim 等［11］和 Park等［13］研究宫颈癌良恶性淋巴结的平均ADC值结果一致;但Roy等［8］研究显示恶性淋巴结 ［(0.92±0.22) ×10－3mm2/s］与良性淋巴结平均 ADC值［(0.97±0.18) ×10－3mm2/s)］差异无统计学意义。这些差异可能由于良恶性淋巴结ADC值之间的重叠引起的外部因素，如MRI采集参数和磁场以及ADC本身的固有限制。

全身DWI在直肠癌中的应用

确定直肠癌原发肿瘤分期及有无远处转移，对患者治疗方式选择有重要意义，因为早期治疗 (化疗和/或手术)可改善预后。目前，全身成像技术作为一种新的潜在力量正应用于直肠癌全身状态评价。全身弥散加权成像 (whole-body diffusion-weighted imaging，WB-DWI)在检测全身各种恶性肿瘤及肿瘤分期中表现出极大潜力，也可以作为一个一站式的成像工具［14-15］。此外，DWI是一种非创伤性检查技术，无电离辐射和无需造影剂，并且易于与常规MRI同时检查。WB-DWI通过其定性的DWI和定量的ADC值特点，可以鉴别肿瘤良恶性，如肝脏、前列腺、肺部及头颈病变［16-18］。ADC值可作为治疗疗效的生物学标志物，用以评价直肠癌肝转移、脑转移早期治疗效果。2004年，Takahara等［19］提出 DWI新概念:背景身体信号抑制全身扩散加权成像在患者正常呼吸下有可能获得高品质的类似于正电子发射体成像的3D灰度全身扩散成像。

到目前为止，尚无大量数据显示联合MRI/WBDWI在结直肠癌原发肿瘤分期中的应用。两个研究显示无DWI的传统WB-MRI主要用于随访中检测肿瘤有无复发，而不是在原发肿瘤分期［20-21］。WB-DWI仅用于部分研究结直肠癌患者局部或远处分期，包括检查原发性肿瘤、肝转移、淋巴结分期和评价肿瘤放化疗疗效，但DWI作为一个单一的检查方式在结直肠癌全身分期中的应用仍很少。WB-DWI作为单一模式检测结直肠癌的整体敏感性为81%，有77%肝脏转移，72%远处淋巴结转移和75%肺转移［22］，而健康志愿者组DWI上也可见数个明显肿大淋巴结，主要分布在腋下和腹股沟区，表明DWI使良恶性结节可视化，成结节样高信号，敏感性高而特异性有限。

由于WB-DWI技术量化ADC值测量耗时，而且为了减少扫描全身所需时间导致图像质量下降，目前全身ADC值量化尚未广泛应用于临床。但作为一项新技术，WB-DWI在检测直肠癌恶性病变及转移性病变敏感性还是很高，其在直肠癌中的应用尚有待进一步研究和拓展。总之，随着MRI技术的发展，WB-DWI技术也将提高，功能WB-DWI成像和解剖MRI的结合使用可能有助于进一步改善直肠癌诊断性能。

DWI在直肠癌术前放化疗疗效的评价

目前直肠癌治疗更趋向于接受新辅助治疗。患者肿瘤状况的详细信息可以使其治疗个体化，并通过确定是否存在局部和/或远处复发的方法，评估相关预后。直肠癌生物学行为复杂，部分直肠癌患者对新辅助治疗不敏感，如果单纯依靠传统的形态学变化评价肿瘤治疗的疗效，可能会高评或低评治疗效果，从而错失手术时机。直肠癌经放化疗后在分子水平、亚细胞或细胞水平代谢和功能性改变早于形态学改变，而这些改变传统影像检查方法 (X线成像、超声、CT和常规MRI)无法获得和分析。所以，DWI作为一种分子水平无创检查组织结构及其功能的MRI技术，是早期评价直肠癌术前放化疗的有效方法。

与单纯常规MRI相比，DWI结合常规MRI可显著提高放化疗疗效评价的准确性［23］。对于放化疗后肿瘤是否残留、肿瘤大小变化等MRI+DWI联合检查可提高其敏感性，降低过高分期评估;特异度＞90%，发现小肿瘤准确度高，使肿瘤残存风险＜10%［24］。放化疗期间，肿瘤分子水平、亚细胞或细胞水平代谢和功能性发生改变，放疗第l周，电离辐射会导致血管透过性增加，造成间质性水肿，细胞外水分子增多，ADC值升高;放疗2周后，ADC值显著降低，可能由于胞膜上Na-K-ATP酶活性的丧失，细胞毒性水肿导致了离子梯度的丧失和水分子从细胞外向细胞内转运，细胞发生肿胀。随后几周ADC值进一步降低，这可能与新辅助治疗导致纤维化有关。

目前，DWI及ADC值评估放化疗疗效一致性仍存在一定争议。Kim 等［25］和 Devries等［26］研究显示放化疗有效组和无效组ADC值在放化疗前后差异无统计学意义，但 Dzik-Jurasz等［27］和 Sun 等［28］的研究显示有效组与无效组相比，放化疗后ADC值比放化疗前更低。存在这种差异的原因可能有:首先，有效组的定义应予以考虑，Dzik-Jurasz等［27］以肿瘤的大小作为标准 (减少50%)，Sun等［28］预先定义有效组为降期组，Devries等［26］预定义有效组为T0-2。其次，研究的样本量小也应予以考虑。Sun等［28］应用DWI对直肠癌术前放化疗疗效进行评价，结果显示治疗前肿瘤降期组ADC值明显低于未降期组，治疗第1周降期组ADC值升高幅度明显高于未降期组，治疗第1周肿瘤平均ADC值变化可以作为早期评价肿瘤是否降期的较为敏感指标。治疗第1周可以作为有效时间监测点。另有研究显示新辅助治疗后2周时ADC值变化作为重复性较好的早期监测时间点［29］。研究显示，DWI可以用来监测和评价放化疗疗效，具体有效监测时间点还有待进一步研究［28］。

作为直肠癌术前评价的主要影像学方法，DWI+MRI在术前决策中提供至关重要的信息，如何理解和准确解读是临床正确实施和检测治疗的重要保证。

DWI对直肠癌预后的评估

目前，已有较多文献报道肿瘤ADC值与病理分型及肿瘤预后有关。恶性胶质瘤ADC值对肿瘤恶性程度及预后可提供有价值的预测信息［30］，肝细胞肝癌病理级别与ADC值呈反相关［31］，乳癌ADC值越低，肿瘤病理级别越高［32］。直肠癌组织病理学分为腺上皮癌、鳞状细胞癌、类癌。腺上皮癌又可分为乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、未分化癌、腺鳞癌。部分研究表明肿瘤细胞分化程度越低，ADC值越低，但由于肿瘤病理分化程度越低出现坏死可能性愈大，细胞间水肿和细胞坏死使细胞间液体增多及细胞膜完整性丧失，导致ADC值反而升高［33-34］，因此ADC值受多因素影响。直肠癌病理分型复杂，目前尚无大样本研究直肠癌不同病理类型ADC值之间的差异。黏液腺癌较腺癌具有更强的侵袭性，并在年轻患者多见，较早出现淋巴结转移。与腺癌相比，黏液腺癌新辅助治疗后肿瘤降期差，因此当MRI提示为黏液腺癌时，应尽量选择手术治疗而非新辅助治疗［35］。直肠癌ADC值与预后因素包括直肠系膜筋膜状态、淋巴结分期和组织分化程度存在显著相关性［36］。直肠系膜筋膜受累、淋巴结阳性、低分化、超出直肠壁肿瘤、癌胚抗原水平≥5 ng/ml、存在淋巴结血管侵润的肿瘤，ADC值低，肿瘤预后较差。因此ADC具有成为肿瘤生物学成像生物标志物的潜能。

DWI-MRI在对直肠癌患者肿瘤分期及放化疗疗效评估方面已显示出巨大应用价值，具有其他检查方法无法替代的优越性。但DWI仍有不足之处，如空间分辨率不高及T2透过效应，需参照T2加权像定位及判断病变性质;利用ADC值评价淋巴结转移缺乏统一的诊断标准。WB-DWI在直肠癌应用的局限性主要是难以区分病变及淋巴结良恶性，而且耗时、耗力，不利于临床工作的开展。尽管如此，DWI在直肠癌中研究仍是热点，仍有许多问题和技术应用需要进一步研究、证实和开发，相信DWI技术在直肠癌分期、疗效评估的应用会更加广泛。

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