中药周期疗法对体外受精-胚胎移植失败患者子宫内膜厚度影响的研究

高志云，高修安，马文敏，韦德湛，刘 莹

(佛山市妇幼保健院 综合科，广东 佛山 528000)

自从1978年世界首例试管婴儿诞生以来,以体外受精-胚胎移植(IVF-ET)为代表的辅助生殖技术(ART)在全世界迅速发展。当前IVF-ET的妊娠率约为30%～50%，而获得试管婴儿成功率仅为15%～30%。主要影响因素有：1)卵子的数量和质量；2)胚胎着床问题；3)妊娠的维持。目前促排卵及获得优质胚胎方面有了明显的提高，但对胚胎着床问题的内膜容受性方面却改善不明显。当前子宫内膜容受性的临床指标多采用超声监测子宫内膜的类型、厚度及血流灌注情况来评估[1-3]。课题组分别从以上3个方面进行了临床研究,本篇主要从子宫内膜厚度方面来报道。本研究通过利用中药周期疗法对体外受精-胚胎移植(IVF-ET)失败患者子宫内膜厚度<8 mm者为研究对象进行观察,探讨中药周期疗法对子宫内膜厚度及容受性的影响。

1 资料与方法

1.1 病例选择 选择2009年10月-2011年7月在我院辅助生殖中心行IVF-ET失败子宫内膜厚度<8 mm的患者42例，随机分为2组，中药周期疗法治疗组和对照组，各21例。2组间一般临床资料数据比较差异无统计学意(P>0.05)。

1.2 纳入标准 1)24岁≤年龄≤38岁；2)行1次以上IVF-ET失败的患者，继续在本院行IVF-ET，至少有2个Ⅰ级或Ⅱ级冷冻胚胎可供移植；3)接受使用中药治疗者；4)卵巢功能可，内分泌激素正常的患者；5)月经规则，前1次IVF-ET中有正常排卵的患者；6)男方精液3次均正常。

1.3 排除标准 染色体异常，免疫性不孕，男方因素不孕，子宫畸形，全身性疾病，卵巢功能低下的患者，不符合纳入标准者。

1.4 治疗方法 将符合条件的病例分为中药治疗组和对照组。

1.4.1 治疗组 在IVF-ET失败月经来潮后开始中药人工周期疗法。把1个月经周期分为3个阶段：卵泡期、排卵期、黄体期。分别按月经周期行中药治疗。

卵泡期方(月经第5～12天)：党参20 g，淮山药30 g，茺蔚子15 g，菟丝子15 g，丹参12 g，香附12 g，何首乌15 g，女贞子12 g，熟地黄20 g，肉苁蓉10 g。

排卵期方(月经第13～17天)：丹参12 g，赤芍12 g，山茱萸10 g，泽兰10 g，香附10 g，女贞子15 g，菟丝子15 g，乌药15 g，木香10 g。

黄体期方(月经第18～28天)：龟板10 g，菟丝子15 g，桑寄生15 g，肉苁蓉10 g，续断10 g，淫羊藿15 g，香附12 g，仙茅10 g，巴戟10 g。

以上中药制剂均由本院制剂室统一提供，日1剂,分2次服用。疗程为3个月经周期，疗程结束后进行胚胎移植周期治疗。

1.4.2 对照组 在IVF-ET失败后休息3个周期，亦进入胚胎移植周期治疗。2组均按照本院辅助生殖中心常规标准方案，进行胚胎移植，并给予黄体支持。胚胎移植后14 d测血尿HCG，定期随访，B超了解妊娠胎数。

1.5 观察指标 1)子宫内膜厚度：记录所选病例前后2个IVF-ET周期中HCG日及胚胎移植日的子宫内膜厚度。监测方法：采用彩色超声诊断仪，用阴道探头，测量子宫内膜厚度时取子宫矢状面能清晰显示宫内口至宫底内膜形态时，测量内膜基底层与肌层交界处前壁到后壁之间的最大距离。为了减少误差,对超声人员及设备相对固定。2)临床妊娠血、尿HCG及超声监测。

2 结果

2.1 2组HCG注射日、胚胎移植日子宫内膜厚度 见表1。

表1 2组HCG注射日、胚胎移植日子宫内膜发育情况(±s) mm

2.2 2组临床妊娠情况比较 见表2。

表2 2组临床妊娠情况比较 例

3 讨论

受精卵着床成功的关键是子宫内膜容受性与受精卵发育同步,IVF-ET周期中促排卵药的使用，一方面可以诱发多个卵泡发育成熟，受精后获得多个可供选择的优质胚胎供移植；另一方面，促排卵治疗后，干扰内源性甾体激素生理平衡及受体的表达，从而影响内源性激素对子宫内膜的生理性调节作用，使子宫内膜在形态学、受体及相关因子的表达上不能发生同步变化，影响着床期子宫内膜对胚胎的容受性，降低妊娠率。胞饮突为子宫内膜容受性的金标志，但需要通过内膜活检，是一种侵入性有创伤的检查方法,限制了其在IVF-ET周期中的应用。临床诊疗中一般采用超声监测子宫内膜的类型、厚度及血流灌注情况来评估子宫内膜的容受性[1-3]。

子宫内膜厚度在月经周期中呈规律性变化，能反映子宫内膜的功能状态，是预测子宫内膜容受性的简便指标之一。其与IVF-ET的成功是否密切相关,一直受到国内外学者的关注并且存在广泛的争论。Dechaud等[4-5]研究认为子宫内膜的厚度、形态及血流状态可作为预测子宫内膜容受性指标，内膜厚度≤7 mm容受性下降。目前临床上多数学者仍认为子宫内膜的厚度对预测子宫内膜容受性有较大的意义。国内多家医院生殖中心对内膜厚度<7 mm的患者并不主张进入IVF-ET周期。

至今对子宫内膜“薄”的病因尚缺乏确切的认识。雌激素水平低下、PCOS、子宫内膜创伤、子宫内膜血流不足、子宫内膜血管生长缺陷等可能与子宫内膜偏薄的原因相关。目前的治疗方法,包括补充外源性雌激素、阿斯匹林、维生素E、生长激素等，通过增加体内雌激素、改善子宫血流供应，促进子宫腺体及内膜血管增生，增加子宫内膜雌、孕激素受体数量等途径来改善子宫内膜厚度及容受性。这些方法在临床有一定的疗效但仍有相当部分病例对上述药物无反应。

本研究课题通过利用中药周期疗法调整女性月经周期的原理对患者进行干预治疗。通过HCG注射日及胚胎移植日子宫内膜厚度与临床妊娠的关系发现，HCG注射日及胚胎移植日的内膜厚度与妊娠相关，内膜厚度<8 mm者妊娠例数明显降低；HCG注射日子宫内膜厚度9～11 mm者的临床妊娠率最高,胚胎移植日的内膜厚度在9～12 mm者的临床妊娠率最高。说明子宫内膜厚度与内膜容受性相关，与卜晓玲等[6]中医药治疗对子宫内膜容受性的改善报道相符。内膜适宜着床的厚度经Isaacs等采用相关工作特征曲线分析,最佳范围是9～11 mm，与本研究数据相符。并且研究发现，HCG注射日至胚胎移植日子宫内膜呈进行性增厚的病例，妊娠率较未增厚者高(P<0.05)，有临床统计学意义。符合McWilliams等[7]的研究，IVF周期中内膜的增长速度能更好地预测内膜容受性和妊娠率。

不孕症在中医古籍称为“全不产”“断绪”等范畴。中医学认为“肾藏精，主生殖”“女子以肾为本，以血为用”“上应太阴，下应海潮”，而肾主藏精，精生血，精血同源，是胎元种植的物质基础。肾者，封藏之本，胎元进入胞宫之后，肾即行使其封藏功能，符合现代医学的子宫内膜的容受功能。肾为五脏六腑之本，诸因归及于肾，伤及冲任二脉，均可致肾失封藏，冲任不固，胞宫失养，胎元无以维系，胚胎无以着床而不孕。这种认识与现代医学中的胚胎着床不孕的形成机制相似。肾气充盛，冲任通调是孕育的基本条件，而肾气不足、血海亏虚、冲任胞脉阻滞是不孕症的基本病机，故补肾和血是调经种子的根本治疗大法。

中药人工周期疗法是以“肾藏精”“肾主生殖”调控月经周期理论为生理依据，以“肾—天癸—冲任—胞宫”之间的功能平衡失调为病理机制，模仿现代医学月经周期中卵巢功能的变化，确立了以补肾益气滋阴为基础的治法。补肾益天癸，则卵子生发有源而源泉不竭，是治疗本病的根本大法。根据月经周期中不同阶段的特点，使用补肾益气滋阴，活血疏肝调经，温肾助阳的治疗法则，分别针对卵泡期，排卵期，黄体期周期循环应用，以调整“肾—天癸—冲任—胞宫”生殖轴的功能平衡，促进机体受孕。方中熟地黄、何首乌、女贞子、肉苁蓉、党参等补肾益气滋阴，调节冲任，促进性腺轴功能，提高卵巢、子宫及垂体重量增加，促使卵泡发育。丹参、山茱萸、泽兰、香附、乌药、木香等活血疏肝调经，顺应生理变化、活血化瘀、理气通络之品促进卵泡的排出，同时酌加养阴生津之品改善宫颈黏液有利于精子通过；丹参等促进子宫内膜发育，古有“一味丹参饮，功同四物汤”之说。现代药理学研究认为，丹参具有使子宫内膜螺旋动脉变粗、变长，加大子宫内膜血流灌注，使内膜增厚功能。龟板、菟丝子、淫羊藿、仙茅、巴戟温肾助阳，于阳中求阴，促进和维持黄体功能。中药周期疗法以补肾活血为主既突出局部作用又兼顾整体效应，特别有助于促排卵与子宫内膜同步化反应，使妊娠率得以提高。

综上所述，中医药改善子宫内膜的容受性是多环节、多靶点的整体协同作用，子宫内膜厚度虽不能对妊娠结局做出可靠的预测，但通过中药的措施干预，对内膜过薄者提供了一种可应用的治疗方法，是中医药在辅助生育技术中的一个切入途径，对中西医结合治疗不孕症提供了新的探索。

[1]潘雪梅.体外受精日胚胎移植中三维超声对子宫内膜容受性的评价[J].医学综述,2010,16(22):3490-3492.

[2]袁华.阴道超声评估不孕妇女子宫内膜容受性的价值研究[J].现代妇产科进展,2009,18(2):125-128.

[3]王莹.IVF-ET中阴道超声对子宫内膜容受性的评价[J].中国优生与遗传杂志,2010,18(8):3-4.

[4]Dechaud H,Bessueille E,Bousquet PJ,et al.Optimal timing of ultrasonographic and Doppler evaluation of uterine recep-tivity to implantation[J].Reprod Biomed Online,2008,16:368-375.

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[6]卜晓玲,李艳红,夏文艳,等.中医药治疗对子宫内膜容受性的改善[J].吉林中医药,2011,31(7):625-626.

[7]McWilliams GD,Frattarelli JL.Changes in measured endometrialthickness predict in vitro fertilization success[J].Fertil Steril,2007,88(1):74-81.