具有免疫抑制作用的中成药治疗IgA肾病的系统评价

刘壮竹，林淑娴，刘旭生

具有免疫抑制作用的中成药治疗IgA肾病的系统评价

刘壮竹，林淑娴，刘旭生

目的 评价具有免疫抑制作用的中成药治疗IgA肾病的疗效和安全性。方法 检索Cochrane图书馆临床对照试验中心数据库，PubMed，EMBASE，中国生物医学文献数据库 (CBM)，中国期刊全文数据库 (CNKI)，中国维普数据库 (VIP)和万方医学网，中文数据库检索时间截止至2011－04－25，外文数据库检索时间截止至2011－05－05。对纳入文献进行信息提取和质量评价。结果 共纳入研究11个，对象627例，雷公藤多苷、黄葵胶囊在降低IgA肾病患者尿蛋白定量方面可能具有一定疗效;火把花根片在降低IgA肾病患者尿蛋白定量、尿红细胞计数、血肌酐方面均较对照组显示了一定的优势;不良反应方面，在单独使用雷公藤多苷或雷公藤多苷联合血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)/血管紧张素II受体拮抗剂 (ARB)药物的研究中，主要表现为肝功能异常及女性月经紊乱。黄葵胶囊组个别患者出现腹胀。结论 基于目前仅有的小样本低质量的临床随机对照试验研究，暂无充分证据支持具有免疫抑制作用的中成药在IgA肾病治疗中推广应用，需要更多大样本的随机双盲对照试验进一步验证。

免疫抑制剂;中成药;肾小球肾炎，IgA;系统评价

IgA肾病 (IgA nephropathy，IgAN)是一种以IgA或以IgA为主的免疫复合物在肾小球沉积并伴有各种病理损伤的肾小球肾炎，也称 Berger病 (Berger's disease)［1］，其临床表现多种多样，以血尿最为多见，可伴有不同程度的蛋白尿和肾功能受损。IgA肾病患者占肾穿刺患者的37% ～50%［2－3］。有研究发现，在无症状供体的移植肾的肾活检中，16.1%可见系膜区IgA沉着，这提示IgA肾病在人群中的实际发病率可能更高［4］。既往认为IgA肾病预后良好，但现已明确认识到IgA肾病是一个缓慢进展的疾病，15% ～20%的患者将在10年内、30%～40%的患者将在20年内进展为终末期肾病(ESRD)［5］。尽管目前具有免疫抑制作用的中成药已逐渐被用于IgA肾病的治疗，但是关于该类药物在治疗IgA肾病的疗效和不良反应尚未明确。本文拟对具有免疫抑制作用的中成药治疗IgA肾病的有效性及安全性进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型:随机对照试验 (RCT)或半随机对照试验 (quasi－RCT)及随机交叉试验的第一阶段研究;(2)研究对象:经肾活检明确诊断为IgA肾病的患者，性别、年龄、种族不限;(3)干预措施:具有免疫抑制作用的中成药 (剂量、剂型不限)与其他药物、安慰剂、空白对照组的比较;具有免疫抑制作用的中成药 (剂量、剂型不限)与其他药物联合使用，与其他药物、安慰剂、空白对照组的比较;(4)观察指标:主要指标为病死率和ESRD，次要指标为24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数、血肌酐、肌酐清除率、不良事件。

1.2 检索方法 中文检索词:IgA肾病、Berger病、IgA肾小球肾炎，中西医、中药、中医、雷公藤、火把花根、黄葵胶囊;并运用布尔逻辑词进行组合，分别检索中国生物医学文献数据库 (CBM，1976—2011年4月)，中国期刊全文数据库(CNKI，1979—2011年 4月)，中国维普数据库 (VIP，1989—2011年4月)，万方医学网 (1998—2011年4月)。外文检索词:glomerulonephritis IgA，IgA nephropathy，IgAN，IgA glomerulonephritis，Berger's disease，traditional Chinese medicine，Chinese herbal drugs，tcm therapy，integrative medicine，tripterygium wilfordii，huobahua，huangkui;并运用布尔逻辑词进行组合，分别检索The Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)，Pubmed(1966—2011年5月)，EMBASE(1980—2011年5月);语种不限;本文未进行手工检索。

1.3 资料的筛选及提取 将检索结果分别以题录的形式下载，导入noteexpress软件进行保存，排除重复文献;由2名研究者分别阅读题目和摘要，对文献进行初筛，如从题目、摘要无法判断是否纳入该文献，则暂保留，通过阅读全文后决定;对符合纳入标准的文献，由2名研究者使用预先制定信息提取表同时独立提取，如果出现重复发表的文献，作为同一篇处理，并采用数据齐全的版本;以上过程如出现不一致意见，由两人讨论后决定，如经讨论后无法决定，由第三方参与判断。

1.4 文献质量评价 由2名研究者采用Cochrane系统评价的偏倚风险评估工具对纳入文献的质量进行评价，对于意见不一致的文献，由两人讨论后决定，如经讨论后无法决定，由第三方参与判断。评估的内容包括:(1)随机的分配方法;(2)分配隐藏;(3)盲法 (对病患、医生实施盲法，对结局评估者实施盲法);(4)不完整资料偏倚;(5)选择性报告偏倚;(6)其他偏倚。

1.5 统计学方法

1.5.1 疗效的评价 二分类资料采用相对危险度 (risk ratios，RR)和95%可信区间 (confidence intervals，CI)表示;连续性资料采用均数差 (MD)及95%CI表示，如单位不一致，采用标准化均数差 (SMD)表示。

1.5.2 异质性的评估 根据研究对象、干预措施、方案设计等多个方面评估各研究的临床和方法学异质性，在临床和方法学具有一致性的前提下，通过异质性检验，以P值及I2值评估统计学异质性。

1.5.3 数据的合并 当异质性检验结果为P＞0.05时，认为多个同类研究具有同质性，采用固定效应模型计算合并统计量;当P≤0.05时，分析异质性的原因，必要时行亚组分析，如经以上处理仍存在异质性，采用随机效应模型合并效应量。

1.6 不完整资料的处理 观察是否采用了意向性分析，如文中未说明具体原因，国内作者通过电话联系、国外作者通过邮件向原文作者索取原始数据。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到中文文献6 030篇，英文文献330篇，通过计算机排除重复文献得到4 326篇;进一步人工阅读题目、摘要，排除明显不相关文献，得到503篇;人工查重，得到311篇;进一步阅读全文，初步纳入符合标准文献24篇 (均为中文文献)，通过电话与原文作者联系，排除非RCT 6篇，7篇仅提到“随机”字样，未能联系原文作者，待排;最终纳入研究的文献共11篇，其中真正的RCT(均为随机数字表法)5篇，半随机对照试验6篇。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 共纳入RCT和半RCT 11个，纳入研究对象627例，单个研究样本量为15～84例不等;发表时间为2001—2010年;根据干预措施的不同，可分为雷公藤组、黄葵胶囊组、火把花根片组。诊断标准:7篇文献提及患者均为肾活检确诊，1篇文献按照文献标准、1篇文献按照内科实用诊疗规范的标准，2篇文献未提及明确的诊断标准;中医证型:2篇文献明确说明了纳入病例的中医证型，余文献未报道。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的质量评价 采用RevMan软件的文献质量评估工具对纳入研究进行偏倚风险的评估 (见图2、3)。 (1)随机方法:纳入的11篇研究均提及“随机”字样，通过电话与原文作者联系并确认，其中有5篇文献采用了随机数字表法，其余6篇文献均为半RCT(根据就诊顺序或住院顺序入组)。(2)隐蔽分组:所有纳入研究均未提及隐蔽分组的相关信息，电话联系作者证实均未实施。(3)盲法:所有纳入的研究均未使用盲法。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart showing number of studies identified by searches，reports excluded and number of studies included

图2 总体文献偏倚风险的评估Figure 2 Risk of bias graph

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Characteristics of included studies

图3 独立文献偏倚风险的评估Figure 3 Risk of bias summary

2.4 疗效评价 各研究对结局指标的选择不完全一致，且临床异质性较大，故不行Meta分析，逐一对拟定的结局指标进行评价。

2.4.1 病死率和ESRD发生率 纳入的11篇文献中，均未报道患者病死率及ESRD发生率的数据，故不能得出具有免疫抑制作用的中成药对病死率及ESRD发生率的影响的结果。

2.4.2 尿蛋白定量 纳入的11项研究均声称进行了尿蛋白定量检查，其中1项仅提供了治疗后数据，3项仅作为疗效评价的指标，未给出具体数据，仅7项研究提供了具体的治疗前后的尿蛋白定量数据。雷公藤组 (见图4):共有5篇文献给出了具体的研究数据。祁爱蓉等［6］、李明旭等［11］(雷公藤与苯那普利)2篇文献结果治疗组与对照组差异无统计学意义 (P＞0.05);周学华等［10］、李明旭等［11］(雷公藤与泼尼松 and CTX)报道治疗组与对照组差异有统计学意义 (P＜0.05);陈英等［7］、郭永兵等［12］2篇文献报道的治疗结果差异有统计学意义 (P＜0.01);黄葵胶囊组 (见图5):王丽萍等［15］报道两组间差异无统计学意义 (P＞0.05);火把花根片组 (见图6):伍新林等［13］报道两组间差异有统计学意义 (P＜0.05)。

2.4.3 尿红细胞计数 纳入的11篇文献中，有2篇文献报道了尿红细胞计数的数据;雷公藤组 (见图7):祁爱蓉等［6］报道治疗组与对照组比较差异无统计学意义 (P＞0.05);火把花根片组 (见图8):伍新林等［13］报道两组间差异有统计学意义 (P＜0.05)。

2.4.4 血肌酐 纳入的11篇文献中，共有10篇文献声称进行了血肌酐检查，其中1篇文献仅提供了治疗后数据，4篇文献仅作为疗效评价的指标，未给出具体数据，共6篇文献给出了治疗前后血肌酐的具体值。雷公藤组 (见图9):共有3篇文献给出了具体的研究数据。祁爱蓉等［6］、陈英等［7］2篇文献报道治疗组与对照组比较差异无统计学 (P＞0.05);郭永兵等［14］报道的治疗结果间差异有统计学意义 (P＜0.05);黄葵胶囊组 (见图10):王丽萍等［15］、杨柳等［14］2篇文献报道两组间差异无统计学意义 (P＞0.05);火把花根片组 (见图11):伍新林等［13］报道两组间差异有统计学意义 (P＜0.05)。

2.4.5 肌酐清除率 纳入的11篇文献中，共有2篇文献声称进行了肌酐清除率检查，其中1篇仅提供了治疗后数据，1篇给出了治疗前后具体的数据。雷公藤组 (见图12):杨福燕等［9］报道两组间差异无统计学意义 (P＞0.05);火把花根片(见图13):伍新林等［13］报道两组间差异有统计学意义 (P＜0.05)。

2.4.6 不良事件 在纳入的11篇文献中，有4篇文献未报道不良反应;2篇文献未报道不良反应来源于治疗组或者对照组;雷公藤组的不良反应包括:与激素联合使用可出现白细胞减少、感染、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)异常、骨痛、满月脸、向心性肥胖、皮肤紫纹、视力减退、恶心呕吐、痤疮等;雷公藤尚可引起月经推迟、紊乱;黄葵胶囊研究中，有1篇文献报道少许患者服药后出现腹胀，另1篇文献未发现;火把花根片与免疫调节剂合并使用后，同样可能发生向心性肥胖、痤疮、胃肠不适、继发细菌或病毒感染、白细胞下降等副作用。

图4 尿蛋白定量 (雷公藤与其他药物)Figure 4 Outcome of proteinuria:Tripterygium wilfordii versus others

图5 尿蛋白定量 (黄葵胶囊与其他药物)Figure 5 Outcome of proteinuria:Huangkui capsule versus others

图6 尿蛋白定量 (火把花根片与其他药物)Figure 6 Outcome of proteinuria:Huobahuagen tablet versus others

图7 尿红细胞计数 (雷公藤与其他药物)Figure 7 Outcome of haematuria:Tripterygium wilfordii versus others

图8 尿红细胞计数 (火把花根片与其他药物)Figure 8 Outcome of haematuria:Huobahuagen tablet versus others

图9 血肌酐 (雷公藤与其他药物)Figure 9 Outcome of serum creatinine:Tripterygium wilfordii versus others

图10 血肌酐 (黄葵胶囊与其他药物)Figure 10 Outcome of serum creatinine:Huangkui capsule versus others

图11 血肌酐 (火把花根片与其他药物)Figure 11 Outcome of serum creatinine:Huobahuagen tablet versus others

图12 肌酐清除率 (雷公藤与其他药物)Figure 12 Outcome of creatinine clearance:Tripterygium wilfordii versus others

图13 肌酐清除率 (火把花根片与其他药物)Figure 13 Outcome of creatinine clearance:Huobahuagen tablet versus others

3 讨论

基于目前少量的RCT研究，雷公藤多苷、黄葵胶囊在降低IgA肾病患者尿蛋白定量方面可能具有一定疗效，但尚无证据表明两者在降低血肌酐、尿红细胞计数方面较对照组具有优势;火把花根片在降低IgA肾病患者尿蛋白定量、尿红细胞计数、血肌酐方面均较对照组显示了一定的优势;在不良反应方面，在单独使用雷公藤多苷或雷公藤多苷联合血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (ARB)药物的研究中，出现的不良反应暂无证据支持与雷公藤多苷相关。综合考虑，基于以下原因，笔者认为目前尚缺乏足够的证据充分肯定该类药物在IgA肾病的临床疗效。

3.1 方法学质量 纳入文献的方法学设计大多存在一定的缺陷，6篇文献未提及具体的随机方法，经电话确认后，均为半随机试验设计;另外，纳入的11篇文献均未采用隐蔽分组、盲法。以上3个方面可能直接增加研究的选择性偏倚、实施偏倚和测量性偏倚，容易造成阳性结局和夸大疗效。

3.2 研究的数量和异质性 纳入的研究临床异质性较大，包括干预措施、疗程、病情轻重、结局指标等，导致最终无法将纳入的文献进行Meta分析，且基于目前仅有的少数研究，为避免样本量小而造成偶然性大而得出错误结果，不对纳入的文献进行亚组分析。

3.3 研究人群 尽管纳入的人群均为IgA肾病患者，但在人群的纳入标准上，研究之间也存在较大差异，有的研究根据尿蛋白定量决定是否纳入，有的则是根据病理活检的分级决定，尽管从目前来看，大多数研究均选择较重的类型 (尿蛋白＞0.5 g/24 h，Lee分级≥3级)，但在适用人群方面尚无明确的界定。

3.4 干预措施方面 大多数纳入研究在对照组或者试验组均采用多联用药，常见的有糖皮质激素、ACEI、ARB，虽然与各自对照组相比，得到的结果均为研究药物的净效应，但给Meta分析造成了难度;而在应用中成药上，大多未体现中医辨证用药的思想，仅有1篇应用黄葵胶囊的研究在纳入研究对象时确定为湿热证，其余均未说明;病证不符可能不利于药物疗效的发挥，甚至可能对患者产生不利的影响。

3.5 结局的评价 所有的研究均未提及谁负责测量结局指标;有3篇文献仅单独提供了有效率作为结局评价指标，未给出具体研究数据，这增加了考究研究真实性的难度;另外，关于主要指标，如病死率、ESRD发生率等，所有研究均未提及，考虑到IgA肾病一般病程较长，且在入组时大多数研究人群的肌酐在正常范围之内，在数月至1年的研究时间中，可能难以观察到结局指标的出现，但其重要性不容忽视。另外，有4项研究未提及不良反应，反映出研究者对药物不良反应的关注不够。

3.6 发表偏倚 由于研究数量的局限性，我们不行漏斗图来评估发表的偏倚。所有的纳入文献均为中文文献，且均为已发表的文献，阳性结果易于发表，再加上本文未进行手工检索，由此存在阴性结局漏检的可能，不排除存在发表偏倚的可能。

综上，中成药在治疗IgA肾病，尤其在降低尿蛋白方面可能有着一定的疗效，然而，暂无充分证据支持其在IgA肾病治疗中的推广应用。在临床研究方面，为进一步评估具有免疫抑制作用的中成药治疗IgA肾病的疗效，需要更多大样本的随机双盲对照设计的高质量研究，在今后的研究设计中，以下几个方面需要引起注意:随机及分配隐藏的实施、盲法的使用、结局指标及评价标准应事先给予严格定义;药物剂型、剂量和疗程应当详细描述;不良反应的报道;此外，在IgA肾病的治疗中，还应注意长期的随访以评估药物的远期疗效。

1 Barratt J，Feehally J.IgA Nephropathy ［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16:2008－2097.

2 Nair R，Walker PD.Is IgA nephropathy the commonest primary glomerulopathy among young adults in the USA ［J］.Kidney International，2006，69:1455－1458.

3 Tumlin JA，Madaio MP，Hennigar R.Idiopathic IgA nephropathy Pathogenesis，histopathology，and therapeutic options［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2004，2:1054 －1061.

4 Suzuki K，Honda K，Tanabe K，et al.Incidence of latent mesangial IgA deposition in renal allograft donors in Japan［J］.Kidney International，2003，63:2286 －2294.

5 Xu G，Tu W，Jiang D，et al.Mycophenolate mofetil treatment for IgA nephropathy:a meta－analysis［J］.Am J Nephrol，2009，29(5):362－367.

6 祁爱蓉，李顺民，熊国良，等.雷公藤多苷与激素联用治疗IgA肾病20例临床观察［J］.中国中医药科技，2010，17(3):239－240.

7 陈英，覃英.三联疗法治疗中等量蛋白尿IgA肾病临床疗效观察［J］.现代医药卫生，2009，25(11):1645－1646.

8 阿达莱提，苏建华，汪忠诚.雷公藤多苷片治疗18例原发性IgA肾病综合症的临床随机对照观察 ［J］.当代医学，2008，14(10):12－13.

9 杨福燕，魏崇一，李超英.雷公藤多苷治疗非肾病综合征IgA肾病对照研究 ［J］.中华全科医学，2008，6(11):1138－1139.

10 周学华，姚春阳.雷公藤多苷治疗IgA肾病30例的临床研究［J］.中国现代医生，2010，48(30):34－35.

11 李明旭，王述平，石湘云，等.中等量蛋白尿IgA肾病的治疗［J］.临床内科杂志，2001，18(6):439－441.

12 郭永兵，王晓寒.巴曲酶联合苯那普利及雷公藤多苷治疗IgA肾病临床观察［J］.河南医学研究，2006，15(3):226－228.

13 伍新林，李俊彪，敖勤兴，等.火把花根片治疗IgA肾病的临床观察［J］.中华实用中西医杂志，2004，4(17):3193－3195.

14 杨柳，陈钦开.盐酸贝那普利、双嘧达莫联合黄葵胶囊治疗IgA肾病21例疗效观察 ［J］.南昌大学学报 (医学版)，2010，50(6):69－70.

15 王丽萍，张勇，陈建，庄永泽，等.黄葵胶囊治疗IgA肾病湿热证蛋白尿的临床观察 ［J］.中成药，2010，32(1):18－21.

16 王保兴，林海英，迟雁青.血尿胶囊联合黄葵胶囊治疗以血尿为主的IgA肾病的临床疗效观察 ［J］.中华实用中西医杂志，2004，4(17):1944－1945.

R 692.31

A

1007－9572(2012)01－0134－05

510405广东省广州市，广州中医药大学第二临床医学院 (刘壮竹，林淑娴);广东省中医院肾病科 (刘旭生)

刘旭生，510120广东省广州市，广东省中医院肾病科;E－mail:liuxu801@126.com

2011－09－13;

2011－12－10)

(本文编辑:王俊懿)