杆菌肽产品在动物饲料中的应用研究进展

周岩民 王龙昌

（南京农业大学动物科技学院，江苏南京 210095）

[编者按]改革开放三十年来，由于国家正确的畜牧业发展政策，使我国畜牧业有了长足的发展，无论是生猪、蛋类及水产养殖类产量都居世界第一，但是快速发展的养殖在带来经济增长和人民生活水平提高的同时也存在诸多问题，如饲料资源短缺、动物疾病频频爆发、环境的严重污染和食品安全问题，这些问题制约着畜牧业的可持续发展。药物添加剂曾在动物养殖过程中发挥了重要作用，但是不合理的使用导致耐药菌株的产生和药物残留的问题，所以寻找安全性好、无药物残留和无毒副作用的药物添加剂成为当前科技工作者研究的热点。杆菌肽是一种由芽孢杆菌分泌产生的多肽类抗生素，具有促进动物生长、提高饲料利用率，同时具有抗菌谱广、不产生耐药性，是新一代抗生素的替代品，具有广泛的应用价值。本期我们特邀南京农业大学周岩民教授以“杆菌肽产品在动物饲料中的应用研究进展”为题，就杆菌肽在动物生产中的应用特点及产品的市场应用前景作了全面的论述，希望能为读者提供一些帮助。

随着经济的发展和人民生活水平的提高，我国养殖业发展迅速，生猪、蛋鸡、肉鸭、水产养殖量目前均居世界第一，肉鸡养殖量居世界第二位。但养殖业在快速发展的同时也存在着动物疾病频繁爆发、饲料资源紧缺、环境污染严重和食品安全问题突出等问题，已成为养殖业健康发展的制约因素。药物饲料添加剂的使用为保证动物健康、提高饲料利用率和促进动物生长发挥了重要作用，但药物添加剂的不合理使用导致耐药菌株产生、动物产品中药物残留增加，不利于动物生产的可持续发展，威胁食品安全和人类健康。合理使用药物饲料添加剂是保障动物健康养殖和食品安全的关键技术之一。杆菌肽是一种由芽孢杆菌分泌产生的多肽类抗生素，最早于1945年由美国哥伦比亚大学的研究人员从一位名叫Margaret Tracy的7岁小女孩的感染伤口中发现的。杆菌肽具有促进动物生长、提高饲料利用率、抑制动物肠道中有害微生物生长、预防和治疗多种动物肠道疾病的作用，同时具有抗菌谱广、无残留、无休药期、不产生耐药性、无毒副作用、安全性好等特点，在国内外动物养殖和饲料生产中均已有广泛应用[1-2]。杆菌肽作为饲料添加剂使用，主要有杆菌肽锌（bacitracin zinc）和亚甲基水杨酸杆菌肽（bacitracin methylene disalicylate）两种产品。2001年颁发的农业部公告第168号《饲料药物添加剂使用规范》明确规定了“杆菌肽锌预混剂”的使用方法。2012年农业部批准“亚甲基水杨酸杆菌肽预混剂”为新兽药产品，颁发了饲料级亚甲基水杨酸杆菌肽新兽药注册证书，为亚甲基水杨酸杆菌肽在饲料中的推广应用奠定了基础。本文简介了杆菌肽的理化性质和特性，综述了杆菌肽产品在动物饲料中的应用研究进展，分析和展望了杆菌肽的发展趋势和市场应用前景，旨在为杆菌肽产品在动物饲料中的合理应用提供参考依据。

1 杆菌肽的理化性质

杆菌肽主要由地衣芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌产生，为白色或近白色粉末，味苦、有吸湿性，易溶于水和乙醇中。杆菌肽由一组结构类似的多肽复合物组成，结构类似物主要有杆菌肽 A、A1、B1、B2、B3、C1、C2、C3、D、E、F和G，其中杆菌肽F为杆菌肽A的氧化降解产物。杆菌肽A、B1、B2和B3占杆菌肽复合物总抗菌活性的96%。杆菌肽A是由12个氨基酸组成的多肽，其基本结构为一个环状结构(7个氨基酸)和一个链状结构(5个氨基酸)，其分子式为C66H103N17O16S，分子量为1 422.72。由于杆菌肽各组分易吸潮和分解，在生产中通常加入锌或亚甲基水杨酸使其与杆菌肽络合，以形成性质稳定、应用效果好、可长时间保存的杆菌肽络合物产品，即杆菌肽锌和亚甲基水杨酸杆菌肽[1-2]。

2 杆菌肽的特性

早在1960年，美国即批准杆菌肽作为饲料添加剂使用，1990年中国批准其可作为饲料添加剂使用，因此，杆菌肽的使用已有50多年的历史，是国内外应用最广泛的饲用抗生素之一。这主要取决于杆菌肽的诸多优良特性：①抗菌谱特殊：杆菌肽对动物肠道内多数革兰氏阳性细菌有较强的抗菌作用，对部分革兰氏阴性菌、放线菌、螺旋菌体亦有较明显的抑制作用。②无残留、无休药期：药物添加剂的残留是评价其使用价值高低的重要标准之一；杆菌肽锌和亚甲基水杨酸杆菌肽进入动物消化道后,在体内分解成杆菌肽、锌离子或亚甲基水杨酸,杆菌肽几乎不被动物肠道、肠黏膜所吸收,发挥作用后大部分随粪便排出体外,少量被吸收的杆菌肽通过肾小球滤过作用排出体外[1]，在动物组织中基本无残留；美国食品药物管理局(FDA，1999)[3]资料显示，用1 100mg/kg亚甲基水杨酸杆菌肽饲喂肉鸡8周和产蛋鸡5个月，在鸡的组织、蛋清和蛋黄中均未检出杆菌肽残留，可见，适量使用杆菌肽产品不会出现“药物残留问题”。因此，FDA和我国《饲料药物添加剂使用规范》均规定其休药期为0 d。③不产生耐药性：有数据表明，在过去50多年里，杆菌肽对产气荚膜梭菌和酿脓链球菌等病原菌仍然保持着较低的最低抑菌浓度，可见，合理使用杆菌肽产品不会使目标病原菌产生和转移耐药性，不会造成对人类的威胁，可在动物饲料中长期使用。④无毒副作用、安全性好：经口急性毒性试验结果表明，杆菌肽锌预混料(该产品中杆菌肽锌的含量为15%)对大鼠和小鼠的口服半数致死剂量均大于5 000mg/kg，属实际无毒类。而对小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、睾丸染色体畸变试验及Ames试验结果均为阴性[4]，众多研究表明，适量杆菌肽锌和亚甲基水杨酸杆菌肽对动物基本无毒副作用；杆菌肽产品在动物生产中已使用了50多年，从未见发生中毒现象的报道；同时，杆菌肽产品可在土壤中被微生物降解成氨基酸，对环境无污染[5]。⑤来源特殊：杆菌肽是唯一一种用“益生菌”所生产的药物添加剂品种。⑥肠道中可保持活力：杆菌肽分子中含有D-氨基酸，不会被动物机体产生的胰蛋白酶和胃蛋白酶水解，在动物肠道中能保持活力。⑦配伍范围广：与黄霉素、维吉尼亚霉素、林可霉素、泰乐菌素、泰妙菌素、恩拉霉素等常用抗生素相比，亚甲基水杨酸杆菌肽和杆菌肽锌均具有较广泛的配伍选择。

3 杆菌肽产品在动物饲料中的应用研究

杆菌肽能抑制细菌细胞壁及半乳糖苷酶的合成，也能通过破坏细胞壁的通透性来抑制病原性微生物的增殖，从而调节肠道菌群；能促进动物细胞的生长[6]；使动物肠壁变薄、增强通透性，促进养分消化吸收。基于上述机理，杆菌肽产品（杆菌肽锌和亚甲基水杨酸杆菌肽）应用于动物饲料中具有如下作用：①促进动物生长、提高饲料利用效率；②预防和治疗坏死性肠炎等动物肠道疾病；③提高氮元素的利用率，减少粪便排放量[7]，从而减少养殖业对环境的污染。

3.1 杆菌肽锌

有关杆菌肽锌在饲料中的应用研究已有较多报道，饲料中添加低剂量的杆菌肽锌，能提高动物日增重6%左右,改善饲料利用率5%左右,也能明显降低腹泻率[8]。在0～21日龄肉仔鸡饲料中添加4mg/kg杆菌肽锌，试验组肉鸡平均日增重比对照组提高8.54%，料肉比下降8.2%，显著改善肉鸡生产性能[9]。蛋鸡饲料中添加50mg/kg杆菌肽锌和100mg/kg维生素C的复合制剂，能明显改善蛋壳质量，显著减少破蛋率，提高蛋重和产蛋量，降低料蛋比[10]。仔猪饲料中添加50mg/kg杆菌肽锌，可提高日增重15.0%、饲料转化率19.4%和经济效益28.4%[11]。在泌乳母猪饲料中添加0.075 g/kg杆菌肽锌时，能使每窝仔猪增重提高8.11%，每窝乳仔猪的生产费用降低7.95%[12]。在断奶仔猪（约40～70日龄）饲料中添加杆菌肽锌10mg/kg，可使饲料报酬提高5.83%，添加杆菌肽锌30mg/kg则使饲料报酬提高13%[13]。饲料中添加30mg/kg杆菌肽锌可使异育银鲫增重率提高3.27%，饲料系数下降12.01%[14]；而饲料中添加30mg/kg颗粒状杆菌肽锌可使银鲫增重率比粉状杆菌肽锌提高4%，且饲料系数下降12%[15]。

饲料中添加40mg/kg杆菌肽锌可在一定程度上改善产气荚膜梭菌感染肉鸡的生产性能、血液和肠道黏膜的抗氧化、免疫指标，即可缓解产气荚膜梭菌对肉鸡引起的负面效应，提高养殖经济效益[16-18]。将高剂量杆菌肽锌加入猪饲料中（断奶～100日龄，添加200～300 g/t；100～125 日龄,添加 100～200 g/t；125～156 日龄,添加50～100 g/t）能降低溶血性大肠杆菌的感染率、死亡率、下痢率，并提高饲料报酬[19]。此外，在肉鸡饮水中添加52.8～105.6mg/l浓度的杆菌肽锌，能有效地防止饲料中高剂量产气荚膜梭菌所造成的动物死亡和动物肝脏的病变[20]。

3.2 亚甲基水杨酸杆菌肽

最先描述亚甲基水杨酸杆菌肽生产工艺的是1955年公开的美国专利。该产品比杆菌肽锌更适合作为动物肠道健康的促进剂，因为它能在小肠的微酸性环境中溶解，能更好地发挥其抗菌和促生长作用。另外，该产品的络合配体为亚甲基水杨酸，与阿斯匹林结构类似，能缓解动物体内的热应激反应。同时，与其它常见饲用抗生素相比，亚甲基水杨酸杆菌肽无论是在家禽和猪中，均具有最多的配伍选择，且为唯一能同时控制坏死性肠炎、猪痢疾和与金霉素共同使用时控制猪回肠炎的药物添加剂（见表1）。美国FDA认定在饲料中使用亚甲基水杨酸杆菌肽具有如下使用效果：包括提高增重率和饲料效率、提高蛋鸡产蛋量、防治鸡坏死性肠炎、治疗火鸡传染性肠炎、预防鹌鹑溃疡性肠炎和预防猪痢疾等。与杆菌肽锌相比，亚甲基水杨酸杆菌肽具有更为广阔的应用范围和前景。

表1 亚甲基水杨酸杆菌肽与其它常见饲用抗生素的比较

亚甲基水杨酸杆菌肽能有效地治疗由C型产气荚膜梭菌引起的鸡坏死性肠炎,明显降低魏氏梭菌感染鸡群的死亡率。亚甲基水杨酸杆菌肽治疗鸡坏死性肠炎时,在饮水中的最佳有效浓度为100～200mg/kg时优于500mg/kg泰乐菌素的治疗效果[21]。当亚甲基水杨酸杆菌肽（55mg/kg）单独使用或与甲基盐霉素（70mg/kg）共同使用时，对产气荚膜梭菌感染的肉鸡有明显的预防和治疗作用，能降低死亡率和平均日增重[22]。饲喂含250 g/t亚甲基水杨酸杆菌肽的饲料给肠炎爆发的怀孕纯母猪，可显著控制仔猪的死亡率和腹泻率[23]。在围产期（产前14 d到产后21 d）母猪饲料中添加275mg/kg亚甲基水杨酸杆菌肽，能完全控制仔猪的梭菌肠炎，并使断奶仔猪体重提高4.4 kg、存活率提高4.4%、平均日增重提高5%[24]，同时，FDA在4个不同州的试验场进行重复试验，验证了该项研究结果[25]。方热军等研究表明，饲料中添加10mg/kg的亚甲基水杨酸杆菌肽即能显著降低仔猪腹泻率和提高成活率，当其浓度为50mg/kg时，促生长的效果最理想（试验研究报告，结果暂未发表）。

4 杆菌肽产品的市场前景

根据中国农业部、美国农业部和其它已发表的研究报告中显示的数据及进行必要测算，2011年，全球母猪存栏量达8 187万头，肉猪出栏数高达13.59亿头；种蛋鸡存栏量为1.7亿只，产蛋鸡约为36.8亿只，肉鸡出栏量达到408亿只；火鸡种鸡为2 133万只，火鸡出栏量4.96亿只；肉牛约1.55亿头。按2011年全球各重要市场食品动物的养殖数量及各区域相关法规的限定添加量推算，全球对杆菌肽产品的潜在需求为306 970 t（按10%含量计算），然而，目前全球杆菌肽产品的实际销售量仅为潜在需求量的15%左右。预计在今后的20年内，全球肉类产品的需要量将要比目前增长近五成以上；今后40年里，全球对肉类、奶制品的需求量将分别增加2倍多和1倍多。随着全球养殖业的增长，高效、安全的杆菌肽产品将会受到越来越多的关注，在动物生产中具有广阔的应用前景。

表2是以现在各地区肉类产量和相应的杆菌肽产品的市场规模为依据，对未来市场所进行的预测分析。中国肉类产量是美国的1.8倍，所以中国杆菌肽产品的市场潜力是美国现有市场（4.8亿元）规模的1.8倍，即8.6亿元人民币。由于中国杆菌肽产品目前的市场规模为0.9亿元，所以中国市场的成长空间为7.7亿元人民币。欧州的肉类产品和美国相似，但目前因其他因素的影响，杆菌肽产品的市场价值仅为0.2亿元，短期内的市场预期也只有0.6亿元，所以其市场成长空间为0.4亿元。按同样的推断方式，其他地区市场（欧、美、中以外的地区）的肉类产量是美国的2.5倍，目前的杆菌肽产品市场价值为4.8亿元，所有杆菌肽产品的市场潜力和成长空间分别为12亿元和7.2亿元人民币。尽管美国市场趋于成熟，但该市场预计仍有0.2亿元的自然成长空间。综上所述，全球杆菌肽产品的市场成长空间有望超过15.5亿元人民币，市场前景广阔。

表2 杆菌肽产品的市场前景分析

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