系统性红斑狼疮患者动脉粥样硬化发病机制的研究进展

黄 颖，张凤民

系统性红斑狼疮患者动脉粥样硬化发病机制的研究进展

黄 颖，张凤民

系统性红斑狼疮 (SLE)是一种主要发生于年轻女性的自身免疫性疾病。近年来，随着临床治疗水平的提高，患者预后明显改善，远期死亡 (诊断5年后)原因越发得到关注。作为SLE远期主要并发症的动脉粥样硬化，近年来成为研究热点。本文对SLE中动脉粥样硬化发病机制的研究进展进行综述。

红斑狼疮，系统性;动脉粥样硬化;炎性递质;免疫反应

系统性红斑狼疮 (SLE)是一种主要发生于年轻女性的自身免疫性疾病，其特点是患者血清中存在着大量不同的自身抗体，自身抗体与抗原结合形成免疫复合物沉积在组织及器官而引起炎症反应造成的组织损伤。SLE作为全球性的治疗难题，给患者及家庭带来了沉重的经济负担和心理压力。20世纪90年代之前，SLE的死因主要是感染和疾病本身所致的脏器功能衰竭。随着临床治疗水平的提高，患者的预后明显改善，远期死亡 (诊断5年后)的原因也越发得到关注。而作为SLE远期并发症之一的动脉粥样硬化近年来成为医学界关注的焦点。本文就SLE患者动脉粥样硬化的发病机制研究进展进行综述。

1 SLE与动脉粥样硬化

Manzi等［1］研究显示，35 ～44 岁年龄组SLE女患者患心肌梗死的风险较同年龄对照组增加50倍。SLE也会增加女性亚临床动脉粥样硬化的发生率。在一项使用颈动脉超声的研究中发现，37.1%的SLE患者中患有颈动脉粥样硬化，而对正常照组仅为 15.2%［2］。在 SLE中，尽管传统危险因素 (高血压、高胆固醇血症、糖尿病、高龄、绝经后的状况)对于动脉粥样硬化风险增加有一定影响，但它们并不能充分解释心血管疾病发生率增高的原因。对加拿大人群的研究显示，在控制了传统危险因素之后，归咎于SLE而发生心肌梗死 (MI)的相对风险为10.1，而中风为 7.9［3］。

在SLE中，炎症反应和免疫机制已成为动脉粥样硬化发病的重要因素。许多年以来，人们单纯地认为动脉粥样硬化的发生只是脂质在血管壁的累积。然而，现在人们意识到，炎症反应不仅在动脉粥样硬化病变中，而且在急性心肌缺血斑块的急性破裂中也起了重要作用［4］。对于SLE本身的致病机制，在白细胞、细胞因子、化学因子、黏附分子、补体以及抗体等炎性递质中，它们的相互作用促进了内皮的损坏、斑块的形成及血管平滑肌的肥大，最终导致动脉管腔的狭窄，形成动脉粥样硬化［5］。

2 传统因素及药物治疗的影响

2.1 传统因素的影响 在Baltimore队列研究中发现，53%的SLE患者拥有3个或3个以上传统心血管危险因素，其中以肥胖、高胆固醇血症、静息的生活方式最为常见［6］。多伦多危险因素研究总结了235例SLE患者的心血管危险因素，发现其高血压 (33%)、糖尿病 (5%)、绝经(38%)、肾功能不全 (38%)的发生率明显高于普通对照人群，极低密度脂蛋白胆固醇 (VLDL-C)和三酰甘油水平也明显升高［7］。另外，发生动脉粥样硬化者拥有的心血管危险因素的数目高于无动脉粥样硬化者［8］。由此可见，SLE患者的传统心血管危险因素多于正常人，是较早发生动脉粥样硬化的重要原因。

然而，Bruce等［9］发现 Framingham 危险因素评分无法正确预测SLE患者心血管事件的发病率。即使在统计学上对以上传统因素进行校正后，SLE患者动脉粥样硬化的发生率仍高于普通人群［10］。早发冠心病的SLE患者较普通早发冠心病的非SLE人群平均少1个传统危险因素。虽然SLE患者传统危险因素明显多于普通人群，但传统危险因素的发生率增高并不能完全解释患者早发动脉粥样硬化的趋势。

2.2 SLE药物治疗的影响 关于药物治疗致动脉粥样硬化这一学说始终存在争论。Formiga等［11］调查绝经前女性SLE患者，发现应用泼尼松治疗者三酰甘油水平明显高于未应用泼尼松者，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)和三酰甘油水平与泼尼松的使用剂量相关，认为类同醇类药物治疗是这类患者机体血脂蛋白异常的危险因素之一。但也有文献报道，泼尼松与动脉粥样硬化的发生并无相关性［2］。Petri［12］则认为泼尼松只是通过间接效应增加传统动脉粥样硬化危险因素:血胆固醇升高、高血压和肥胖等。

免疫抑制剂如环孢素等对低LDL-C有直接效应，并可能诱发动脉粥样病变加速。抗疟药 (羟氯喹)能够减少SLE和抗磷脂综合征 (APS)患者血栓的发生［13］;氯喹可影响脂类代谢:用药3个月后，总胆固醇、低密度脂蛋白 (LDL)水平显著降低，三酰甘油呈下降趋势，且氯喹能够减少皮质激素的副作用［14］。但在Roman等［2］的研究中，单变量分析结果显示羟氯喹、环磷酰胺和硫唑嘌呤与SLE的动脉粥样硬化均无相关性。

3 SLE患者动脉粥样硬化的发病机制

3.1 炎症反应在动脉粥样硬化致病机制中的作用

3.1.1 炎性递质的趋化 动脉粥样硬化病变始于炎性细胞 (如单核细胞、T细胞)迁入血管内皮。当血管内皮细胞受到刺激，表达白细胞黏附分子，包括E-选择素、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、细胞间黏附分子 -1(ICAM-1)［5］。这些细胞表面蛋白在炎症反应过程中表达上调。这些细胞黏附分子在动脉粥样硬化发展中的重要性已在动物实验中被证实。多项实验证实Apo E基因缺陷的小鼠易发生高胆固醇血症，并进一步发展为动脉粥样病变。ApoE缺乏的小鼠若同时缺失E-选择素［15］，则会减少粥样硬化斑块的形成。同样，这些细胞黏附分子在患有冠状动脉脉疾病的人群血液中表达水平升高。然而，在SLE患者颈动脉超声截面的研究中，可溶性VCAM或ICAM的水平都与颈动脉斑块没有显著联系［2］。

在白细胞贴紧细胞表面后，迁入内皮组织，进入内膜。这种转移受一些趋化蛋白如单核细胞趋化蛋白因子-1(MCP-1)的影响。MCP-1在平滑肌细胞和血管内皮细胞的表达受细胞因子如肿瘤坏死因子 (TNF)-α、白介素 (IL)-1以及氧化型低密度脂蛋白 (oxLDL)调节［16］。与之相反，高密度脂蛋白 (HDL)抑制MCP-1的表达［17］。MCP-1在循环中的水平与颈动脉内膜中层厚度 (IMT)的增长呈正相关的事实更说明了MCP-1在动脉粥样硬化斑块发展中的重要性［18］。同样，在LDLR-/-小鼠中，MCP-1的缺失也降低了由高脂肪饮食引起的动脉粥样硬的发生。

3.1.2 LDL和泡沫细胞的发生发展 LDL被运送到动脉壁内皮下间隙的细胞外基质后，被动脉壁细胞产生的活性氧簇(ROS)激活，形成了前炎性oxLDL。当内皮细胞暴露于这些前炎性oxLDL时［19］，释放细胞因子 (如MCP-1、M-CSF以及GRO)导致单核细胞的结合、趋化及其向巨噬细胞的分化。oxLDL被浸润的单核-巨噬细胞吞噬，在粥样硬化病变处变为泡沫细胞［20］。相关文献表明，循环中高水平的oxLDL和人群冠状动脉疾病的发生高度相关。在SLE患者，循环中ox-LDL的高水平也被记载，特别是在那些有心血管疾病病史的患者中［21］。

3.1.3 异常的前炎性HDL与动脉粥样硬化的加速相关 除胆固醇的逆向运输之外，HDL还可以去除来自LDL的活性氧，从而防止oxLDL的形成及随后炎性递质的募集［22］。因此，HDL对动脉粥样硬化的影响，不仅取决于数量的多少，其功能状态也有至关重要的作用。已有研究发现，45%的女性SLE患者HDL功能异常，前炎性HDL(piHDL)不仅无法防止LDL的氧化，而且还可以引起氧化水平的增高［23］。在这项研究中，4例有动脉粥样硬化病史的SLE患者中，都检出前炎性HDL，进一步表明HDL在动脉粥样硬化的致病机制中扮演着重要角色［24］。另有文献显示，86%的有颈动脉斑块的SLE患者曾在血液中检出piHDL，而没有斑块者仅为 39% (P ＜ 0.0001)［25］，这表明检测piHDL可以明确SLE患者的高临床动脉粥样硬化发生风险。

3.2 适应性免疫反应在动脉粥样硬化致病机制中的作用

3.2.1 细胞因子 T细胞，主要是 Th1亚型，在粥样硬化病变中大量存在，并在由其活化的瀑布样细胞因子引发的斑块形成过程中起重要作用［26］。IL-12是由巨噬细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞表达，是Th1分化的重要刺激物。IL-12的产生是由接触oxLDL的单核细胞调节的。在动脉粥样硬化斑块中发现存在高浓度的IL-12。目前研究发现，使用疫苗充分阻断IL-12，可以降低小鼠动脉粥样硬化的发生［27］。在人类斑块中发现了γ干扰素 (IFN-γ)，它对于平滑肌细胞、血管内皮细胞、胶原蛋白的生成是一个功能强大的抑制剂，从而促进了斑块的不稳定。INF-γ也提高了抗原表现的效率，并导致TNF-α和IL-1合成的增加［28］。事实上，ApoE-/-小鼠，同时也是IFN-γ-/-小鼠中，发生动脉粥样硬化的比例下降了近60%［29］。TNF-α和IL-1也存在于人类的动脉粥样硬化病灶中，与IFN-γ一样，它们也会影响平滑肌增生。TNF-α和IL-1诱发血管局部的炎症反应，刺激巨噬细胞的活化，诱导基质金属蛋白酶的分泌，促进细胞表面黏附分子的表达［30］。此外，TNF-α和IL-1通过对平滑肌细胞、血管内皮细胞、单核细胞的刺激，提高了M-CSF，gm-csf和g-csf的产生。这些递质激活单核细胞向巨噬细胞转化和泡沫细胞的形成。在ApoE基因缺陷小鼠中抑制TNF-α可以降低动脉粥样硬化的进展［31］。

3.2.2 自身抗体、免疫复合物和动脉粥样硬化 抗体在动脉粥样硬化的致病机制中可能也起作用。抗载脂蛋白A-I、抗高HDL和抗C反应性蛋白的IgG抗体，抗oxLDL抗体，抗磷脂抗体，抗β2-糖蛋白 (β2-GPI)抗体等多种抗体的血清水平在狼疮性肾炎患者中高于对照组［32-33］。高浓度的oxLDL抗体在人群中已被记录，在一些研究中还可以作为预测心肌梗死和动脉粥样硬化进展的指标［34］。此外，β2-糖蛋白可以被大多数抗心磷脂抗体识别，已经被证明会直接结合和稳定氧化的LDL。这些oxLDL-β2-GPI复合物在患有SLE及抗磷脂抗体症候群的患者中被发现，并伴有动脉血栓形成的风险［35］。

免疫复合物 (IC)也被描述为一个动脉粥样硬化的危险因素。在一项对257名健康男性的前瞻性研究中，50岁以上受试者循环免疫复合物的水平与心肌梗死的进一步发展有关联［36］。体外实验也表明LDL含免疫复合体可能在动脉粥样硬化的发生中起着重要的作用［37］。在一项对儿童SLE的研究中，与健康人对照组相比，尽管与内皮功能障碍没有关联，SLE患者IgG LDL免疫复合物水平增高。然而，另一项对成年SLE人群的研究显示，与对照组相比，SLE患者IgG或IgM LDL免疫复合物水平没有区别。

3.3 动脉粥样硬化过程中的先天性免疫

除了适应性免疫反应参与动脉粥样硬化的发病机制，有越来越多的证据表明先天性免疫反应在斑块形成过程中也发挥了一定作用。先天免疫系统的受体被称为“模式识别受体” (PRRs);可以结合各种病原体共有特定的分子结构，被称为“病原相关模式分子”(PAMPs)。Toll样受体 (TLRs)是PRRs的一种类型，可以通过激活细胞信号传导通路、引发NF-κB的活化及免疫反应基因的上调与各种PAMPs反应。Toll样受体的配体可以是微生物配体或内源配体，微生物配体的例子包括被证实通过TLR4触发炎症反应的热休克蛋白60(Hsp60)，来自于肺炎［38］。还有细菌脂多糖，它在 TLR2和TLR4上都能结合。LPS结合受体CD14，从而通过GPI锚定到细胞膜上。CD14/LPS复合体与TLR4及其适配器结合，然后TLR4的信号域传导信号引发前炎性基因的表达［39］。

内源性配体也可以与微生物配体相似的方式触发 TLR信号。例如，最小的oxLDL与TLR4相互作用，需要 CD14及CD36。当oxLDL结合巨噬细胞表面的CD14受体，可以显著增加细胞内容，从而加速肌细胞的播散。这种由细胞传播诱导的oxLDL导致凋亡细胞吞噬功能的抑制，增强清道夫受体CD36的表达，从而导致oxLDL吸收的增加［40］。同时，有更多的证据支持“TLR4信号与动脉粥样硬化有关”的假设。C3H/HeJ小鼠携带TLR4突变基因，似乎有抵抗动脉粥样硬化发生的能力。此外，这种突变小鼠丧失了对巨噬细胞传播oxLDL的反应能力。同样，有动脉粥样硬化倾向的小鼠，如果缺乏MyD88(一种TLR的信号分子)，斑块也会相应减小，巨噬细胞的补充、前炎性反应细胞因子及趋化因子的产生也会相应减少［41］。此外，具有D299G多态性的人群可以减弱TLR受体信号，并已被证实可以降低动脉粥样硬化的风险［42］。

4 结语

总之，动脉粥样硬化是一种复杂的炎性反应过程，适应性免疫反应及先天性免疫反应各组分之间的相互作用为其特点。在许多狼疮性疾病发病过程中，SLE并发动脉粥样硬化风险性的增高很可能是由于这些炎症和免疫系统递质之间的相互作用。如果想要提高护理质量、降低死亡率，扩展对在SLE患者动脉粥样硬化发病机制的理解是至关重要的。

1 Manzi S，Meilahn EN，Rairie JE，et al.Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus:comparison with the Framingham Study ［J］.Am J Epidemiol，1997，145(5):408-415.

2 Roman MJ，Shanker BA，Davis A，et al.Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupuserythematosus［J］.N Engl J Med，2003，349(25):2399-2406.

3 Esdaile JM，Abrahamowicz M，Grodzicky T，et al.Traditional Framingham risk factors fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheum，2001，44(10):2331-2337.

4 Ross R.Atherosclerosis——an inflammatory disease［J］.N Engl J Med，1999，340(2):115-126.

5 Hansson GK.Immune mechanisms in atherosclerosis ［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21(12):1876-1890.

6 Chung CP，Oeser A，Avalos I，et al.Cardiovascular risk scores and the presence of subclinical coronary artery atherosclerosis in women with systemic lupus erythematosus［J］.Lupus，2006，15(9):562-569.

7 El-Magadmi M，Bodill H，Ahmad Y，et al.Systemic lupus erythematosus:an independent risk factor for endothelial dysfunction in women［J］.Circulation，2004，110(4):399-404.

8 Petri M，Spence D，Bone LR，et al.Coronary artery disease risk factors in the Johns Hopkins Lupus Cohort:prevalence，recognition bypatients，and preventive practices［J］.Medicine，1992，71(5):291-302.

9 Bruce IN，Urowitz MB，Gladman DD，et al.Risk factors for cornary heart disease in women with systemic lupus erythematosus:the Toronto Risk Factor Study［J］.Anhritis Rheum，2003，48(11):3159-3167.

10 Urowitz MB，Ibafiez D，Gladman DD.Atherosclerotic vascular events in a single large lupus cohort:prevalence and risk factors［J］.J Rheumatol，2007，34(1):70-75.

11 Formiga F，Meco JF，Pinto X，et al.Lipid and lipoprotein levels in premenopausal systemic lupus erythematosus patients［J］.Lupus，2001，10(5):359-363.

12 Petri M.Detection of coronary artery disease and the role traditional risk factors in the Hopkins Lupus Cohort［J］.Lupus，2000，9(3):170-175.

13 Petri M.Thrombosis and systemic lupus erythematosus:the Hopkins Lupus Cohort perspective ［J］.Scand J Rheumatol，1996，25(4):191-193.

14 Wozniacka A，Lesiak A， Smigielski J，et al.Chlomquine innuence on lipid metabolism and selected labomtory parameters［J］.Przegl Lek，2005，62(9):855-859.

15 Dong ZM，Chapman SM，Brown AA，et al.The combined role of P-and E-selectins in atherosclerosis ［J］.J Clin Invest，1998，102(1):145-152.

16 Torzewski J， Oldroyd R，Lachmann P，et al.Complement-induced release of monocyte chemotactic protein-1 from human smooth muscle cells.A possible initiating event in atherosclerotic lesion formation［J］. ArteriosclerThromb Vasc Biol，1996，16(5):673-677.

17 Barter PJ，Baker PW，Rye KA.Effect of high-density lipoproteins on the expression of adhesion molecules in endothelial cells［J］.Curr Opin Lipidol，2002，13(3):285-288.

18 Larsson PT，Hallerstam S，Rosfors S，et al.Circulating markers of inflammation are related to carotid artery atherosclerosis［J］.Int Angiol，2005，24(1):43-51.

19 Navab M，Hama SY，Cooke CJ，et al.Normal high density lipoprotein inhibits three steps in the formation of mildly oxidized low density lipoprotein:step 1 ［J］.J Lipid Res，2000，41(9):1481-1494.

20 Tsimikas S，Brilakis ES，Miller ER，et al.Oxidized phospholipids，Lp(a)lipoprotein，and coronary artery disease［J］.N Engl J Med，2005，353(1):46-57.

21 Frostegard J，Svenungsson E，Wu R，et al.Lipid peroxidation is enhanced in patients with systemic lupus erythematosus and is associated with arterial and renal disease manifestations［J］.Arthritis Rheum，2005，52(1):192-200.

22 Navab M，Hama SY，Anantharamaiah GM，et al.Normal high density lipoprotein inhibits three steps in the formation of mildly oxidized low density lipoprotein:steps 2 and 3 ［J］.J Lipid Res，2000，41(9):1495-1508.

23 Van Lenten BJ，Hama SY，de Beer FC，et al.Anti-inflammatory HDL becomes pro-inflammatory during the acute phase response.Loss of protective effect of HDL against LDL oxidation in aortic wall cell cocultures［J］.J Clin Invest，1995，96(6):2758-2767.

24 McMahon M，Hahn BH.Atherosclerosis and Systemic Lupus Erythematosus-Mechanistic basis of the association［J］.Curr Opin Immunol，2007，19(6):633-639.

25 McMahon M，Grossman J，FitzGerald J，et al.Proinflammatory high-density lipoprotein as a biomarker for atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，2006，54(8):2541-2549.

26 Frostegard J，Ulfgren AK，Nyberg P，et al.Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques:dominance of pro-inflammatory(Th1)and macrophage-stimulating cytokines［J］.Atherosclerosis，1999，145(1):33-43.

27 Hauer AD，Uyttenhove C，de Vos P，et al.Blockade of interleukin-12 function by protein vaccination attenuates atherosclerosis［J］.Circulation，2005，112(7):1054-1062.

28 Szabo SJ，Sullivan BM，Peng SL，Glimcher LH.Molecular mechanisms regulating Thl immune responses［J］.Annu Rev Immunol，2003，21:713-758.

29 Whitman SC，Ravisankar P，Daugherty A.IFN-gamma deficiency exerts gender-specific effects on atherogenesis in apolipoprotein E-/-mice［J］.J Interferon Cytokine Res，2002，22(6):661-670.

30 Saren P，Welgus HG，Kovanen PT.TNF-alpha and IL-1beta selectively induce expression of 92-kDa gelatinase by human macrophages ［J］.J Immunol，1996，157(9):4159-4165.

31 Branen L，Hovgaard L，Nitulescu M，et al.Inhibition of tumor necrosis factor-alpha reducesatherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，24(11):2137-2142.

32 Doria A，Sherer Y，Meroni PL，et al.Inflammation and aeeelerated atherosclerasis:basic mechanisms［J］.Rheum Dis Clin North Am，2005，31(2):355-362.

33 Sherer Y，Gerli R，Vaudo G，et al.Prevalence of antiphospholipid and antioxidized low-density lipoprotein antibodies in rheumatoid arthritis ［J］.Ann N Y Acad Sci，2005，1051:299-303.

34 Wu R，Nityanand S，Berglund L，et al.Antibodies against cardiolipin and oxidatively modified LDL in 50-year-old men predict myocardial infarction［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol，1997，17(11):3159-3163.

35 Kobayashi K，Kishi M，Atsumi T，et al.Circulating oxidized LDL forms complexes with beta2-glycoprotein I:implication as an atherogenic autoantigen ［J］.J Lipid Res，2003，44(4):716-726.

36 Mustafa A， Nityanand S， BerglundL，et al.Circulating immune complexes in 50-year-old men as a strong and independent risk factor for myocardial infarction［J］. Circulation，2000，102(21):2576-2581.

37 Virella G，Atchley D，Koskinen S，et al.Proatherogenic and proinflammatory properties of immune complexes prepared with purified human oxLDL antibodies and human oxLDL［J］.Clin Immunol，2002，105(1):81-92.

38 Da Costa CU，Wantia N，Kirschning CJ，et al.Heat shock protein 60 from Chlamydia pneumoniae elicits an unusual set of inflammatory responses via Toll-like receptor 2 and 4 in vivo ［J］.Eur J Immunol，2004，34(10):2874-2884.

39 Miller YI，Chang MK，Binder CJ，et al.Oxidized low density lipoprotein and innate immune receptors ［J］.Curr Opin Lipidol，2003，14(5):437-445.

40 Miller YI，Viriyakosol S，Binder CJ，et al.Minimally modified LDL binds to CD14，induces macrophage spreading via TLR4/MD-2，and inhibits phagocytosis of apoptotic cells［J］.J Biol Chem，2003，278(3):1561-1568.

41 Björkbacka H，Kunjathoor VV，Moore KJ，et al.Reduced atherosclerosis in MyD88-null mice links elevated serum cholesterol levels to activation of innate immunity signaling pathways［J］.Nat Med，2004，10(4):416-421.

42 Kiechl S，Lorenz E，Reindl M，et al.Toll-like receptor 4 polymorphisms and atherogenesis［J］.N Engl J Med，2002，347(24):1978-1980.

Pathogenesy of Atherosclerosis in Systemic Lupus Erythematosus Patients

HUANG Ying，ZHANG Feng-min.Basic Medical School of Harbin Medical University，Infection and Immunity Key Laboratory of Heilongjiang，Harbin 150086，China

Systemic lupus erythematosus(SLE)is a kind of autoimmune diseases mainly occurring in young females.In recently years，with the progress of clinical treatment，SLE prognosis has been greatly enhanced，and the causes of late death(5 years after diagnosis)are drawing increasing attention.As a major complication，atherosclerosis has become a hotspot in recent academic community.This paper reviews studies on the pathogenesy of atherosclerosis in SLE patients.

Lupus erthematosus，systemic;Altherosclerosis;Inflammatory meditors;Immunological reaction

R 593.241

A

1007-9572(2012)10-3441-04

10.3969/j.issn.1007-9572.2012.10.080

150086黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学基础医学院、黑龙江省感染与免疫重点实验室

张凤民，150086黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学基础医学院、黑龙江省感染与免疫重点实验室;E-mail:fengminzhang@yahoo.com.cn

2012-06-06;

2012-08-20)

(本文编辑:赵跃翠)