维生素D与慢性肾脏疾病

高 慧 王向托 杨立志 (吉林大学第一医院二部肾病科，吉林 长春 130031)

1，25 -二羟维生素 D3〔1，25(OH)2D3〕是维生素 D3的激素(活性)形式，其传统作用是维持钙磷代谢及骨骼结构。随着研究的深入，人们逐渐认识到它更广泛的生理作用，除了调节钙磷代谢外，在肾脏、心血管及免疫系统组织中作为分化及抗增殖因子起到更重要的作用〔1～5〕。在慢性肾脏病(CKD)患者中，维生素D的非传统作用还包括调节肾素-血管紧张素系统(RAS)、核因子 (NF)-κB途径，这两种途径包含了广泛的病理过程。维生素D的缺乏会使其传统及非传统作用受到影响。最近研究证明，给维生素D缺乏的患者以充足的维生素D，能够降低发病率及死亡率〔6～8〕。这些发现将有助于扭转维生素D在慢性肾衰竭患者中的使用方向，不再是单一治疗甲状旁腺功能亢进症。这些研究结果给维生素D缺乏的治疗提供了新的方向。

1 人体内维生素D及其受体

维生素D是一种多功能激素，分为维生素D2(麦角骨化醇)和维生素D3(胆骨化醇)。其来源受年龄、饮食、人体阳光照射程度等的影响〔7〕。维生素D2主要来源于食物，而维生素D3主要来源于皮肤，均可以影响许多重要的生物功能。其激活过程分为两个阶段:第一个阶段:维生素原在肝脏微粒体25-羟化酶的作用下形成25-OH-D3，然后在肾小管上皮细胞中1-羟化酶作用下转化为具有活性的 1，25(OH)2D3〔3，4，8〕。传统的观念认为肾内1，25-羟化酶激活的终末产物调控身体内所有活性维生素D的作用，而这些作用受到骨和矿物质代谢的影响〔1，8〕。

活性维生素D及其代谢产物具有生物学活性，其活性主要是通过维生素D受体(VDR)实现的〔9〕。活性维生素D在人体内具有级联放大作用，这种作用证明身体内普遍存在着维生素D受体〔4，6，10〕。至少80% 的人类基因存在维生素 D的作用元件〔4，8〕。1-α-羟化酶除了存在于肾组织内，还广泛存在于皮肤、血管平滑肌细胞、胰腺、肾脏、心脏、免疫系统、肠道、肉状瘤组织内〔3，8〕。维生素 D 受体包括核受体(nVDR)和膜受体(mVDR)。1，25-(OH)2-D3作为配体与nVDR结合会导致后者构象发生改变，促使nVDR与视黄醇类X受体(RXR)形成异源二聚体，此二聚体再与细胞核内的维生素D反应成分(VDRE)结合而影响mRNA的表达及蛋白质的合成〔11〕。

2 CKD患者体内维生素D的变化

肾病学家们几十年前已经知道，当慢性肾脏病患者出现肾功能不全时，血清25-OH-D3和1，25-(OH)2-D3水平均会有所下降。维生素D的缺乏与尿蛋白的丢失(特别是肾病综合征)、慢性炎症、皮质类固醇的治疗、糖尿病、肥胖、黑色种族、绝经后状态和透析年份等均有关系〔12～14〕。最近研究提示尿毒症本身或许会通过降低前维生素D的光化作用而导致皮肤维生素的合成不足。1，25-(OH)2-D3水平下降的主要原因是1α-羟化酶的丢失。在CKD患者，随着肾功能的恶化，肾脏1-α-羟化酶逐步丢失，但是却没有足够证据来证明肾外此酶是否受到影响。肾外1-α-羟化酶可使局部产生高浓度的1，25-(OH)2-D3，这也是活性维生素D非经典作用的机制之一。无论是怎样产生的，这表明了低25-OH-D3水平可能扰乱重要的生物控制系统，包括PTH的合成。最近对牛的甲状旁腺细胞的研究明确表明，这些细胞具有1-α-羟化酶的活性，并且可以局部合成1，25-(OH)2-D3。这就提示了CKD患者的循环25-OH-D3水平与甲状旁腺素(PTH)的调节之间可能有比以前认为的更重要的联系〔15〕。

3 维生素D的传统作用

维生素D传统的生物学效应是调节钙磷的代谢。它主要通过对靶器官——肠、骨的作用来维持钙磷水平的稳定。矿物质和骨代谢异常(CKD-MBD)在慢性肾脏病中十分常见，且可损害肾功能及降低存活率。它包括继发性甲状旁腺功能亢进、维生素D代谢异常、高磷血症、高钙和低钙血症、还包括最近发现的与血管钙化相关的疾病状态。继发性甲状旁腺功能亢进在慢性肾脏病早期就开始出现，它的致病因素主要包括以下几点:活性维生素D的缺乏、维生素D受体和钙敏感受体表达水平的下降、高磷血症、低钙血症和PTH抵抗〔16〕。随着CKD的进展，病人的肾功能进行性下降，PTH水平逐渐升高，活性维生素D的水平也进行性下降。而给予一定剂量的活性维生素D治疗，可以改善继发性甲状旁腺功能亢进〔17〕，但须注意高钙血症和高磷血症等不良反应的发生。

4 维生素D的非传统作用

证据显示，除了将25-OH-D3活化为1，25-(OH)2-D3的传统作用外，外周还存在一些分泌途径，导致外周很多组织都可以形成骨化三醇〔1，8〕。骨化三醇以这种活化形式存在于细胞和组织中作为一种信号放大的重要组成成分，可以将外部刺激与基因传导连接起来〔1，8〕。通过与细胞内的这些维生素D受体结合，骨化三醇能够调节细胞增殖、分化及炎症反应、免疫系统、内分泌系统的功能，包括 RAS，胰岛素抵抗及脂肪代谢〔1，10〕。鉴于维生素D缺乏在多种慢性疾病如糖尿病、慢性感染性疾病、高血压、心血管疾病及CKD等中的潜在作用，这种非传统作用对确定营养性维生素D缺乏具有重要意义〔1，6〕。

5 维生素D在肾脏病中的非传统作用

在维生素D的传统及非传统作用中，肾脏是重要的靶器官，在肾脏中有大量的维生素D受体〔2〕。维生素D的非传统作用在CKD患者的发病过程中有至关重要的作用。特别是共同影响肾脏和心血管系统，这些在病人中是主要的死亡原因〔6〕。

RAS在CKD病人中受维生素D的自分泌作用调节，引起级联顺序激活，最后生成血管紧张素Ⅱ，在CKD患者很可能对血压和血管系统产生有害的影响，并可能导致肾实质损害〔2〕。维生素D受体(VDR)-敲除小鼠肾素和血管紧张素Ⅱ的产生会增加，并可导致高血压、心肌肥厚和饮水量的增加。然而，有证据表明，随着VDR的激活，可能通过其对RAS系统的调节而减少这些有害的影响，同时还可能对血压及心脏功能产生有益的影响〔18〕。更进一步研究证明，当活性维生素D类似物应用于CKD不同阶段的动物模型中时，RAS系统在被抑制的同时血压得到改善，且并发肾小球和肾小管间质衰竭的发生率降低，强调此级联反应在肾脏损伤中的重要意义〔2，18〕。

糖尿病肾病仍然是导致CKD的主要原因之一〔2〕。高血糖和维生素D的缺乏均为肾内RAS系统的活化剂。事实上，研究表明在高血糖状态下肾血管紧张素Ⅱ的水平可以比正常高达1 000倍〔19〕。在实验性糖尿病模型中使用维生素D类似物防止RAS激活，比通过增加目前所使用的RAS抑制剂对治疗更有益〔20〕。除了在增加CKD进展和蛋白尿的作用外，在肾内局部(自分泌)合成的血管紧张素Ⅱ通过对血压、血管平滑肌细胞和心肌细胞的影响而对心血管系统有一定的影响〔21〕。因为心血管疾病是CKD患者死亡的主要原因，维生素D潜在的对RAS系统的负性调节作用或许在影响CKD患者死亡率方面有很重要的作用〔6〕。

尿蛋白不仅是肾脏损伤的标志，也是CKD进展的危险因素，尿蛋白排泄增多导致肾小管间质损伤、肾间质纤维化及肾功能逐渐丧失〔22〕。从临床研究和第三国家健康营养检查调查(NHANES III)显示，维生素 D的水平和蛋白尿的程度呈反比关系〔23，24〕，可能通过抑制肾素表达，降低RAS系统活性而减轻肾脏滤过压、足细胞损伤而减少蛋白尿，调节肾脏血流动力学，减轻肾脏损伤〔25〕。

NF-κB通路是CKD中另一条重要通路，这个通路被维生素 D 的非传统内分泌途径调节〔2，26〕。在 CKD 患者，NF-κB 似乎在肾脏疾病及糖尿病肾病进展中起到很重要的作用。NF-κB途径的激活可触发细胞因子、趋化因子、其他炎性因子的级联反应，这加剧了肾脏疾病过程中软组织的损伤〔2〕。在糖尿病肾病，血管紧张素Ⅱ激活NF-κB，当存在高血糖时反而激活肾血管紧张素原的表达〔26〕。这个循环中的一部分可能为糖尿病肾病患者血管紧张素Ⅱ局部积累的原因。众多的研究证明维生素D可抑制NF-κ的激活，进一步研究表明，血清维生素D水平和各种肾脏疾病炎症反应程度之间呈反比关系〔2，26〕。

6 小结与展望

越来越多的研究发现，活性维生素D3具有多种重要的生理功能，包括钙磷代谢调节及抑制肾脏炎症反应、下调RAS活性、减少尿蛋白、延缓肾脏病进展等肾脏保护作用。CKD可以导致维生素D的缺乏，而后者又通过激活RAS系统等机制导致肾脏损伤的加重。因此，在CKD早期对体内维生素D水平进行检测，并补充活性维生素D，是治疗CKD安全、有效的新途径，可有效保护CKD患者的肾功能。

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