坏死性淋巴结炎合并桥本甲状腺炎及自身免疫性溶血性贫血1例

赵春洪，张志强，肖红菊，刘 刚

解放军总医院 发热疾病科，北京 100853

不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)是内科常见的疑难杂症[1-2]。组织细胞坏死性淋巴结炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL)合并桥本甲状腺炎(hashimoto's thyroiditis，HT)及自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)发生在同一病人临床罕见。现就我院发热疾病科收治的以不明原因发热就诊的坏死性淋巴结炎合并桥本甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血1例分析报告如下。

病例资料

1 病史及查体 患者女，56岁，主因发热伴肌肉酸痛24 d于2012年4月8日入院。患者无诱因于24 d前出现发热，体温最高40℃，伴咽痛、畏寒、寒战、全身肌肉酸痛，退热时伴全身大汗，无胸闷憋气、头晕头痛、恶心呕吐。当地按“感冒”予口服药治疗，2 ~ 3 d后躯干皮肤见红色斑丘疹，考虑“过敏”予“息斯敏”治疗，当天下午皮疹消褪。4 ~ 5 d后咽痛，就诊于社区医院，查扁桃体肿大伴散在溃疡，诊断“化脓性扁桃体炎”，予“左氧氟沙星、氨曲南”静滴4 d抗感染治疗，咽痛消失，仍发热，每天下午5 ~ 6时畏寒、体温37 ~38℃伴肌肉痛，曾有指间关节肿痛，无大关节痛。转入当地市区医院，诊断“发热待查”，予以“左氧氟沙星”加“阿奇霉素”联合抗炎，治疗无效，后改用“舒普深”、“泰能”，效果不佳。当地曾用“地塞米松”(具体量不详)，体温维持正常约20 h后仍发热来京收入我科。患者发病以来体力减退，食欲食量、睡眠情况一般，体重下降约5 kg，大小便正常。既往史：2年前因室上速行射频消融术，同年行胆囊切除术。查体：体温38.5℃，脉搏95/min，血压107/68 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)。贫血貌，全身皮肤湿冷。甲状腺弥漫性Ⅱ度肿大，无压痛、震颤、血管杂音。双侧腋窝淋巴结肿大，压痛，腹股沟可触及多个花生大小淋巴结，无压痛。脾大，肋下1 cm。余查体未见明显异常。

2 血常规、血沉、血生化等结果 入院时：红细胞计数(RBC)2.83×1012/L，血红蛋白(Hb)85 g/L，平均红细胞容积、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞血红蛋白浓度三项指标均正常，白细胞计数(WBC)10.15×109/L，中性粒细胞百分比81.9%，淋巴细胞8.4%，单核细胞6%，血小板230×109/L， C-反应蛋白11.9 mg/dl，白细胞介素- 6 71.38 pg/ml；血沉 104 mm/h；丙氨酸氨基转移酶54.4 U/L，天冬氨酸氨基转移酶92.1 U/L，乳酸脱氢酶588.3 U/L，总蛋白61.4 g/L，白蛋白29.1 g/L，总胆红素、直接胆红素、尿素及肌酐正常。入院第15日：Hb降至最低56 g/L，RBC 1.98×1012/L，平均红细胞容积、平均红细胞血红蛋白及平均红细胞血红蛋白浓度均正常，WBC 9.11×109/L，中性粒细胞百分比82.6%，淋巴细胞14.1%，单核细胞3%，血小板103×109/L，C-反应蛋白15.5 mg/dl；丙氨酸氨基转移酶121.7 U/L，天冬氨酸氨基转移酶341.2 U/L，乳酸脱氢酶升高至1 764 U/L，总蛋白56.4 g/L，白蛋白26.9 g/L，总胆红素及直接胆红素正常，尿素、肌酐正常。

3 抗人球蛋白直接试验(直接Coomb'S试验) 阳性(+++)。网织红细胞百分率一次正常(0.42%，入院16日)，一次降低(0.19%，入院20日)。肿瘤标志物：血清铁蛋白＞2 000.00 ng/ml。

4 感染相关指标 巨细胞病毒(CMV)、HIV、丙肝、乙肝、梅毒、弓形体、单纯疱疹病毒、风疹病毒、呼吸道合胞病毒抗体均阴性；结核杆菌特异性细胞免疫反应阴性；军团菌、肺炎支原体、衣原体抗体均阴性；降钙素原正常，内毒素阴性，真菌D葡聚糖检测阴性；3次血培养均阴性。

5 自身免疫相关指标 抗核抗体滴度1∶160阳性(颗粒)；抗核周因子、抗Jo-1、抗Scl-70、抗双链DNA、抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗着丝点、抗核小体抗体、组蛋白抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗nRNP/Sm抗体、抗角蛋白抗体、抗环瓜氨酸多肽抗体、抗中性粒细胞胞质抗体过筛试验、抗增殖细胞核抗原抗体、抗双链DNA抗体滴度均阴性。补体C3159 mg/dl正常、补体C449.8 mg/dl轻度升高，总补体效价测定升高61.4 U/ml(参考值23 ~55)。免疫电泳正常。

6 甲状腺功能 血清甲状腺素测定132.5 nmol/L、血清三碘甲腺原氨酸测定1.86 nmol/L，、血清游离T3测定3.97 pmol/L、血清游离T4测定14.42 pmol/L及血清促甲状腺激素测定2.05 mU/L均正常；抗甲状腺球蛋白抗体测定137.3 IU/ml及抗甲状腺过氧化物酶抗体测定639.9 IU/ml均升高。

7 影像学检查 B超示：脾大，厚5.5 cm，长12.8 cm；脾多发稍高回声；左肾囊肿；甲状腺弥漫性病变，甲状腺多发低回声结节建议穿刺活检。18F-FDG PET/CT检查示：甲状腺肿大，双侧腺体内可见多发低密度结节，部分融合成团，以左叶为著，伴异常放射性浓聚，SUVmax7.77。双侧颈部淋巴结肿大，放射性浓聚，SUVmax3.83。双侧腋窝见多个肿大淋巴结，伴异常浓聚，SUVmax6.64。腹股沟多个较对称略增大淋巴结，轻度放射性摄取，SUVmax3.0。脾脏大。印象：甲状腺两叶多发高代谢灶，颈、腋窝多发异常高代谢肿大淋巴结，考虑甲状腺癌伴淋巴转移可能性大，建议穿刺活检。脾大，肾囊肿。

8 病理 甲状腺穿刺病理：(甲状腺密度不均匀区穿刺组织)甲状腺滤泡增生，部分滤泡嗜酸性变，间质淋巴组织增生、淋巴滤泡形成，考虑为桥本甲状腺炎。切除腋窝完整淋巴结活检病理回报：腋窝淋巴组织增生性病变，富于核碎屑。免疫组化染色 ：ALK(-)，Bcl-2(-)，CD3(T 细胞 +)，CD10(-)，CD20(B 细胞 +)，CD30(-)， CD68(+)，EMA(-)，Ki-67(+50-75%)，CK(-)，MPO(-)。结合免疫组化结果考虑为组织坏死性淋巴结炎。骨髓穿刺活检回报骨髓增生活跃，红系增生不良。

9 诊断及治疗 患者入院后观察发热特点，只予“新癀片”对症处理，停用其他所有药物，仍每天发热，体温最高38.9℃，无明显规律，最高峰多在下午，外周血C-反应蛋白仍较高，5日后予“哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星、依替米星”联合抗感染治疗，体温较前稍下降，最高38.5℃，但患者入院12 ~ 15 d再次发热频繁，体温上升较快，畏寒明显，体温最高40.2℃，伴有恶心呕吐，贫血加重，于第15日换用“亚胺培南/西司他丁、莫西沙星”抗感染并输血改善贫血。结合患者长期发热伴关节肌肉痛、一过性皮疹、甲状腺肿大、腋窝及腹股沟淋巴结肿大、贫血的临床表现及直接Coomb's试验阳性，超声、18F-FDG PET/CT检查、淋巴结、甲状腺活检、骨穿等回报的结果考虑患者明确诊断为坏死性淋巴结炎合并桥本甲状腺炎及继发性自身免疫性溶血性贫血。入院16 d给予患者规律输注甲基泼尼松40 mg，1次/d，第1天体温即降至正常，全身情况逐渐好转，贫血改善，颈部、腋窝淋巴结较前减小，压痛减轻。体温正常5 d后停用抗生素。体温正常1周后改甲泼尼龙片12 mg，口服，1次/8 h，病情平稳于2012年5月3日出院。

讨 论

不明原因发热的诊断关键在于找出病因，临床上主要应鉴别4类疾病，即感染性疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病及其他可引起发热的疾病如药源性发热等[1-5]。本例患者临床特点主要为长期发热，热型不规则，发热时伴畏寒、寒战，病初有咽痛、关节肌肉痛、一过性皮疹、颈部及腋窝淋巴结肿大、甲状腺增大、贫血，抗感染治疗曾有效。感染性疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病及其他可引起发热的疾病如药源性发热均有可能。入院后完善相关化验检查，停用原来所用的所有药物5 d，仍发热，基本可以排除药物热的可能。在我院住院过程中给予患者抗感染治疗无明显效果，结合化验检查及淋巴结切除活检、甲状腺穿刺活检除外感染性疾病、恶性肿瘤后明确诊断。

组织细胞坏死性淋巴结炎又称亚急性坏死性淋巴结炎、菊池-藤本病或菊池病(Kikuchi's disease，KD)，是一种临床少见的淋巴结反应性增生病变。常易误诊为恶性淋巴瘤、淋巴结核、急性淋巴结炎、传染性单核细胞增多症及癌症淋巴结转移等。临床特点主要为长期发热，不规则热型多见，常伴畏寒、乏力；淋巴结肿大，以颈部淋巴结为主，多有压痛，淋巴结质地偏韧，边界清，活动度好；肝脾可有轻度肿大，可见一过性多形性皮疹；外周血白细胞数常减少，血小板可有减少，血沉增快，乳酸脱氢酶升高；抗生素治疗无效，糖皮质激素治疗有效[5-9]。临床也有部分患者的外周血白细胞及粒细胞无降低者[10]，诊断依靠淋巴结病理检查。组织细胞坏死性淋巴结炎在组织学上分为3种类型：增生型(主要为增生的组织细胞，浆细胞样单核细胞，核碎片和嗜酸性凋亡细胞)、坏死型和黄色瘤型。低倍镜下，淋巴结被膜下或副皮质区有楔形淡染区；高倍镜下，组织细胞灶性坏死及核碎片。免疫组织化学检查，淋巴结中可见灶性或簇状增生的CD68或MPO阳性的组织细胞[8,11]。本例患者表现为长期发热，其外周血白细胞及粒细胞无下降，组织学表现属增生型，富于核碎屑，免疫组织化CD68阳性MPO阴性。该患者KD诊断成立。

桥本甲状腺炎是一组器官特异性的自身免疫疾病，又称慢性自身免疫性甲状腺炎或慢性淋巴细胞性甲状腺炎，由Hashimoto于1912年首次报道。本病多见于中年妇女。甲状腺呈弥漫性肿大，质韧，表面光滑，随吞咽运动；也可呈结节状，质硬。少数可伴甲状腺功能亢进症状，称桥本性甲亢，久病者发生甲低。甲状腺自身抗体如抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)，抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺刺激抗体(TsAb)阳性支持该病临床诊断[12]。本例患者TPOAb及TgAb明显升高，甲状腺病理活检进一步支持桥本甲状腺炎诊断成立。AIHA是B淋巴细胞功能异常，产生抗红细胞自身抗体，与红细胞膜表面的抗原结合，然后活化补体，激活巨噬细胞，使红细胞破坏加速；或是自身抗体促进补体与红细胞的结合，使红细胞寿命缩短，导致获得性溶血性贫血。根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型和冷抗体型。按病因AIHA可分为原发性和继发性两大类。淋巴增殖性疾病是继发性温抗体型AIHA最常见的病因，占一半左右，其次是自身免疫性疾病[13]。温抗体型AIHA多数慢性起病，临床表现有头昏、乏力，贫血程度不一，半数以上脾大，1/3患者有苍白、黄疸和肝大，淋巴结多不肿大。急性起病者，可有寒战、高热、腰背痛、呕吐、腹泻，严重者可出现休克和神经系统表现。AIHA有溶血和再障两种危象。本例患者病程中表现为寒战、高热、呕吐，贫血突然加重，但黄疸不加深，网织红细胞减低，骨髓象仅红系增生不良，直接抗人球蛋白(Coombs)试验阳性，符合AIHA的纯红再障危象。

正电子发射断层显像/计算机断层成像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)在疾病的良恶性鉴别方面有一定的作用[14-16]。本例患者18F-FDG PET/CT表现甲状腺肿大，SUVmax7.77。双侧颈部淋巴结SUVmax3.83。双侧腋窝淋巴结SUVmax6.64。腹股沟淋巴结SUVmax3.0。患者受累淋巴结摄取18F-FDG最高的部位在腋窝而不在最常见的颈部。PET/CT影像学考虑甲状腺癌伴淋巴转移可能性大，建议穿刺活检。本例患者切除在PET/CT上摄取18F-FDG异常增高的腋窝淋巴结，符合KD，提示KD的淋巴结不易与癌症转移至淋巴结或淋巴瘤相鉴别，PET/CT有利于淋巴结活检定位，明确诊断要通过淋巴结切除活检和病理组织学检查。

AIHA、HT是临床较常见的疾病，它们的发生都与自身免疫功能紊乱有关，属于自身免疫性疾病(autoimmune diseases)。本例患者中老年女性，除有KD临床表现外还有HT、AIHA两种自身免疫性疾病的临床表现。患者病初以“咽痛、扁桃体炎”上呼吸道感染发病，抗感染后咽痛消失，仍长期发热，提示可能是感染使机体的免疫平衡受到破坏。本例KD与AIHA和HT两种自身免疫性疾病共存， 可能因存在共同的发病基础而重叠存在。治疗上KD同自身免疫性疾病均使用糖皮质激素治疗有效。

综上所述，对不明原因发热的患者要考虑到几种疾病伴发的可能，特别注意全身淋巴结的变化，一旦出现淋巴结肿大或疼痛，应建议患者及时活检，淋巴结活检是诊断KD并与淋巴瘤等恶性肿瘤和淋巴结核等易混疾病鉴别的可靠方法。

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